Тестирование новой иммуноклеточной терапии, модифицированных Т-клеток, нацеленных на GD2 (GD2CART), у детей, подростков и молодых людей с рецидивирующей/рефрактерной остеосаркомой и нейробластомой, исследование GD2-CAR PERSIST

Критерии включения:

• Должна иметься гистологически подтвержденная нейробластома или остеосаркома, которая является рецидивирующей или рефрактерной и для которой стандартные лечебные меры не существуют или уже не эффективны. Должен иметь гистологическую верификацию своего заболевания при постановке диагноза или при рецидиве
• Для когорты с эскалацией дозы должно быть поддающееся оценке или измерению заболевание при включении в исследование.

• Пациенты с остеосаркомой должны иметь хотя бы одно из следующего:

  • Прогрессирующее, рецидивирующее или рефрактерное заболевание (местный рецидив) или новое заболевание после всех лечебных мероприятий, включая химиотерапию первой линии
  • Доказательства персистирующего и прогрессирующего заболевания при визуализации, включая позитронно-эмиссионную томографию с флюдеоксиглюкозой F-18 (ФДГ-ПЭТ), активные метастазы в кости, при которых не удалось достичь полной ремиссии при предшествующей традиционной терапии (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) и стандартной терапии спасения, исключая метастазы в легких поддается хирургическому удалению

• Пациенты с нейробластомой должны иметь хотя бы одно из следующего:

  • Задокументировано новое место болезни:

    • Йодо-(I)-123-метаиодбензилгуанидиновое сканирование (МИБГ) или компьютерная томография (КТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ); ИЛИ ЖЕ
    • FDG-PET (у пациентов, у которых известно, что у них неактивная MIBG-опухоль) и результаты МРТ, соответствующие опухоли (т. е. поражения костей); ИЛИ ЖЕ
    • Биопсия любого очага, документирующего опухоль
  • Увеличение более чем на 20% по крайней мере в одном измерении массы мягких тканей, подтвержденное КТ/МРТ, и минимальное абсолютное увеличение на 5 мм в самом длинном измерении существующих поражений. Могут быть включены ранее облученные поражения
  • Биопсия костного мозга соответствует пересмотренным международным критериям ответа на нейробластому (INRC) для прогрессирующего заболевания (PD)
  • Стабильное персистирующее заболевание, при котором ответ на начальную терапию или спасательную терапию меньше, чем частичный ответ, И когда биопсия по крайней мере одного участка показывает жизнеспособную солидную опухоль, соответствующую первоначальному диагнозу
  • Реагирование на персистирующее заболевание, определяемое как по крайней мере частичный ответ на передовую терапию (т.е., по крайней мере, частичный ответ на передовую терапию, но все же наличие остаточной болезни по данным сканирования MIBG, КТ/МРТ или аспирации/биопсии костного мозга). Пациенты этой категории должны иметь гистологическое подтверждение жизнеспособной нейробластомы по крайней мере из одного остаточного участка (достаточно опухоли, выявляемой при обычной морфологии костного мозга).

• Для когорт расширения:

  • Пациенты с остеосаркомой должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии (v) 1.1 при включении в исследование.
  • Пациенты с нейробластомой должны иметь измеримое заболевание по вышеуказанным критериям или заболевание, оцениваемое по MIBG, при включении в исследование. Заболевание, подлежащее оценке для включения, определяется как сканирование MIBG, полученное в течение 3 недель до включения в исследование, с положительным поглощением как минимум в одном месте.

• Нет ограничений на количество предшествующих схем лечения. Следующие периоды вымывания относятся к критериям назначения лейкафереза ​​(относится к пациентам, которым проводится лейкаферез в рамках данного исследования).

  • Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель после лейкафереза ​​(6 недель, если перед этим вводили нитромочевину).
  • Гемопоэтические факторы роста: с момента завершения терапии фактором роста должно пройти не менее 7 дней. После приема пегфилграстима должно пройти не менее 14 дней.
  • Биологический агент, ингибитор тирозинкиназы, таргетный агент, метрономная химиотерапия: должно пройти не менее 7 дней с момента завершения терапии биологическим агентом, ингибитором тирозинкиназы, таргетным агентом или метрономной немиелосупрессивной схемой.
  • 131I-MIBG: должно пройти не менее 12 недель с момента предшествующей терапии 131I-MIBG.
  • Моноклональные антитела и ингибиторы контрольных точек: должно пройти не менее 3 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) с момента предшествующей терапии, включавшей моноклональные антитела или ингибиторы контрольных точек.
  • Лучевая терапия (XRT): должно пройти 3 недели после XRT, но не менее 6 недель, если центральная нервная система (ЦНС) или легочные поля, за исключением того, что нет ограничений по времени для паллиативного облучения с минимальным вовлечением костного мозга и у пациента поддающееся измерению/оценке заболевание за пределами порта облучения или места облучения имеет задокументированное прогрессирование
  • Вакцинотерапия, терапия моноклональными антителами (mAb) против GD2 или терапия любыми генетически модифицированными Т-клетками: пациенты могут ранее получать вакцинотерапию, терапию против GD2 mAb или терапию любыми генетически модифицированными Т-клетками, за исключением предшествующих GD2 CAR T-клеток. терапия. По крайней мере, 3 недели или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, должны пройти после любой предшествующей терапии вакциной или моноклональными антителами. С момента предшествующей терапии модифицированными Т-клетками, естественными киллерами (NK) или дендритными клетками должно пройти не менее 42 дней.
  • Аллогенная трансплантация/инфузия стволовых клеток: должно пройти не менее 12 недель с момента аллогенной трансплантации стволовых клеток и без признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Пациентам, которым была проведена инфузия аутологичных стволовых клеток после миелоаблативной терапии, должно пройти не менее 6 недель после инфузии. У пациентов, которым была проведена инфузия аутологичных стволовых клеток после немиелоаблативной терапии, период вымывания отсутствует; они имеют право на участие, если они отвечают всем другим требованиям приемлемости, включая восстановление после острых побочных эффектов. Этот критерий не применяется к пациентам с продуктом афереза ​​или пригодным к использованию продуктом Т-клеток, доступным для использования.
• Должен соответствовать параметрам афереза ​​в соответствии с руководящими принципами учреждения. (Этот критерий не применяется к пациентам с продуктом афереза ​​или пригодным для использования продуктом Т-клеток, доступным для использования. Криоконсервированные мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), хранящиеся после участия в других институциональных клеточных терапевтических исследованиях или исследованиях по сбору клеток, или стандартных медицинских услуг, могут использоваться для создания клеточного продукта в этом исследовании, если они соответствуют критериям, установленным в этом исследуемом новом лекарственном средстве (IND).
• Пациенты старше 16 лет должны иметь болезнь Карновского >= 50%. Пациенты =< 16 лет должны иметь шкалу Лански >= 50%; или статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2

• Лейкоциты >= 750/мкл

  • Цитопении, которые считаются связанными с заболеванием, а не с терапией, не подпадают под это исключение. Пациенты не должны быть резистентными к трансфузиям.

• Тромбоциты >= 75 000/мкл

  • Цитопении, которые считаются связанными с заболеванием, а не с терапией, не подпадают под это исключение. Пациенты не должны быть резистентными к трансфузиям.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутамат-оксалоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) (для целей данного исследования верхний предел нормы [ВГН] для SGOT составляет 50 ЕД/л, а ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л) = < 5 x ВГН
• Общий билирубин = < 2 x верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста. Пациенты с синдромом Жильбера исключаются из потребности в нормальном билирубине, и пациенты не будут исключены, если повышение билирубина связано с вовлечением опухоли. (Синдром Жильбера встречается у 3-10% населения в целом и характеризуется легкой хронической неконъюгированной гипербилирубинемией при отсутствии заболеваний печени или явного гемолиза). Примечание. Значения для взрослых будут использоваться для расчета гепатотоксичности и определения приемлемости.

• Возраст, максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл):

  • от 1 месяца до < 6 месяцев: 0,2 (мужчины), 0,4 (девочки)
  • от 6 месяцев до 1 года: 0,5 (мужчины), 0,5 (девочки)
  • от 1 до < 2 лет: 0,6 (мужчины), 0,6 (девочки)
  • от 2 до < 6 лет: 0,8 (мужчины), 0,8 (женщины)
  • от 6 до < 10 лет: 1 (мужчина), 1 (девочка)
  • от 10 до < 13 лет: 1,2 (мужчины), 1,2 (девочки)
  • от 13 до < 16 лет: 1,5 (мужчины), 1,2 (женщины)
  • >= 16 лет: 1,7 (мужчины), 1,4 (женщины) ИЛИ Клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнями выше институциональной нормы
• Фракция сердечного выброса >= 45% или фракция укорочения >= 28%, отсутствие признаков физиологически значимого перикардиального выпота по данным эхокардиограммы (ЭХО). Отсутствие клинически значимых изменений электрокардиограммы (ЭКГ)
• Легочный статус: нет клинически значимого плеврального выпота. Исходное насыщение кислородом > 92% на комнатном воздухе в состоянии покоя
• Неврологический статус: исходная нейротоксичность равна 1 степени или ниже.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче. Влияние аутологичного GD2CART на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что химиотерапевтические агенты, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом испытании, известны как тератогенные, женщины детородного возраста и мужчины репродуктивного потенциала, которые ведут активную половую жизнь, должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод). контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения химиотерапевтического препарата или до тех пор, пока химерный антигенный рецептор (CAR) больше не будет обнаруживаться, в зависимости от того, что наступит позже. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

  • Примечание. Женщины детородного возраста определяются как женщины, у которых уже не наступило менархе и которые не являются хирургически стерильными (например, двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия, полная гистерэктомия) или постменопаузальными
• Все пациенты старше 18 лет должны иметь возможность дать информированное согласие или, если они не могут дать согласие, иметь законного уполномоченного представителя (LAR), который может дать согласие от имени пациента. Для пациентов младше 18 лет их LAR (т. е. родитель или законный опекун) должен дать информированное согласие. Педиатрические пациенты будут включены в соответствующее возрасту обсуждение, а для лиц старше 7 лет будет получено устное согласие, когда это уместно, в соответствии с местными правилами.

Критерий исключения:

• Получение любых других текущих исследовательских агентов
• Анафилактические реакции в анамнезе, связанные с антителами против GD2 или соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу GD2CART, циклофосфамиду, флударабину или другим агентам, использованным в этом исследовании. Гиперчувствительность к дорназе альфа, клеточным продуктам яичников китайского хомячка или любому из компонентов пульмозима в анамнезе.
• Пациенты, которым требуется системная кортикостероидная или другая иммуносупрессивная терапия. (Разрешается однонедельный отказ от системных кортикостероидов или другой иммуносупрессивной терапии.) Допускается использование физиологических доз кортикостероидов (эквивалент преднизолона до 3 мг/м^2/день). Разрешено использование местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных или ингаляционных кортикостероидов.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Наличие в анамнезе дополнительного злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы), за исключением случаев отсутствия лечения и стабильного состояния или отсутствия заболевания в течение не менее 3 лет.
• Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Пациенты с предшествующим поражением ЦНС опухолью, которые лечились и стабильны в течение как минимум 6 недель после завершения терапии, допускаются. Пациенты, которые клинически стабильны, что подтверждается отсутствием потребности в кортикостероидах, отсутствием развития неврологического дефицита и отсутствием прогрессирования остаточных аномалий головного мозга без специфической терапии, разрешены. Пациенты с бессимптомными субцентемерными поражениями ЦНС допускаются, если не показано немедленное облучение или хирургическое вмешательство.
• Расстройство ЦНС, такое как цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, мозжечковое заболевание или аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить возможность оценки нейротоксичности
• Наличие грибковой, бактериальной, вирусной или другой неконтролируемой инфекции. Инфекция мочевыводящих путей (ИМП), неосложненный бактериальный фарингит, флегмона или пневмония разрешены, если они реагируют на активное лечение.
• Текущая инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатитом В (положительный на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или вирусом гепатита С (положительный на анти-ВГС), так как иммуносупрессия, описанная в этом исследовании, будет представлять неприемлемый риск. Наличие в анамнезе ВИЧ, гепатита В или гепатита С допускается, если вирусная нагрузка не определяется количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и/или тестом на нуклеиновые кислоты.
• Первичный иммунодефицит или системное аутоиммунное заболевание в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), требующее системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание препаратов в течение последних 2 лет
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние аутологичного GD2CART на развивающийся плод человека неизвестно, а химиотерапевтические агенты, использованные в этом испытании (циклофосфамид и флударабин), относятся к категории D с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Кроме того, поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери циклофосфамидом/флударабином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится циклофосфамидом/флударабином. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с известными GD2-отрицательными опухолями по подтвержденной иммуногистохимии (IHC) будут исключены из набора, учитывая изменение профиля риска.
• По мнению исследователя, маловероятно завершение необходимых протоколом визитов или процедур исследования, включая последующие визиты, или выполнение требований исследования для участия