Új immunsejtterápia, GD2-célzott módosított T-sejtek (GD2CART) tesztelése kiújult/refrakter osteosarcomában és neuroblasztómában szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél, a GD2-CAR PERSIST kísérlet

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt neuroblasztómával vagy osteosarcomával kell rendelkeznie, amely visszatérő vagy refrakter, és amelyre nem léteznek szokásos gyógyító intézkedések, vagy már nem hatékonyak. A betegség diagnosztizálásakor vagy a visszaeséskor szövettani igazolással kell rendelkezniük
• A dóziseszkalációs kohorszhoz a felvételkor értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkeznie

• Az osteosarcomában szenvedő betegeknek a következők legalább egyikével kell rendelkezniük:

  • Progresszív, visszatérő vagy refrakter betegség (helyi kiújulás) vagy új betegség minden gyógyító intézkedés után, beleértve az első vonalbeli kemoterápiát
  • Perzisztens és progresszív betegség bizonyítéka a képalkotáson, ideértve a fludeoxiglükóz F-18 pozitronemissziós tomográfia (FDG-PET) izgatott csontáttétet, amely nem érte el a teljes remissziót az előzetes hagyományos terápiával (műtét, sugárterápia, kemoterápia) és a standard mentőterápiával, kivéve a tüdőáttéteket műtéti reszekcióra alkalmas

• A neuroblasztómában szenvedő betegeknek rendelkezniük kell az alábbiak legalább egyikével:

  • Az új betegség helyszíne a következő helyen dokumentált:

    • Jód (I)-123 metaiodobenzilguanidin szkennelés (MIBG) vagy számítógépes tomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI); VAGY
    • FDG-PET (azoknál a betegeknél, akikről ismert, hogy MIBG nem-avid tumorban szenvednek) és MRI-leletek, amelyek összhangban vannak a daganattal (azaz csontsérülésekkel); VAGY
    • Bármely daganatot dokumentáló elváltozás biopsziája
  • Több mint 20%-os növekedés a lágyrésztömeg legalább egy CT/MRI-vel dokumentált dimenziójában, és minimális abszolút 5 mm-es növekedés a leghosszabb dimenzióban a meglévő elváltozás(ok)ban. A korábban besugárzott elváltozások is szerepelhetnek benne
  • A csontvelő-biopszia megfelel a progresszív betegség (PD) felülvizsgált nemzetközi neuroblasztóma válaszkritériumainak (INRC) kritériumainak
  • Stabil, perzisztens betegség, így az előzetes terápia vagy a mentőterápia befejezésekor a válasz kisebb, mint a részleges válasz, ÉS legalább egy olyan hely biopsziája, amely életképes szolid tumort mutat, összhangban a kezdeti diagnózissal
  • Reagáló perzisztáló betegség, amelyet úgy határoznak meg, mint a frontvonal terápiára adott legalább részleges válasz (azaz legalább részleges válasz a frontvonal terápiára, de még mindig fennáll a maradék betegség MIBG-vizsgálat, CT/MRI vagy csontvelő-aspiráció/biopszia alapján). Az ebbe a kategóriába tartozó betegeknél legalább egy reziduális helyről szövettanilag meg kell igazolni az életképes neuroblasztómát (a csontvelő rutin morfológiáján látható daganat elegendő)

• A bővítési csoportokhoz:

  • Az osteosarcomában szenvedő betegeknek a beiratkozáskor mérhető betegséggel kell rendelkezniük a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) verzió (v) 1.1 szerint.
  • A neuroblasztómában szenvedő betegeknek a fenti kritériumok szerint mérhető betegséggel vagy MIBG-vel értékelhető betegséggel kell rendelkezniük a felvételkor. Az értékelhető betegség a vizsgálatba való belépés előtt 3 héten belül végzett MIBG szkennelés, legalább egy helyen pozitív felvétellel.

• A korábbi kezelési rendek száma nincs korlátozva. A leukaferézisre való jogosultságra a következő kiürülési időszakok vonatkoznak (azokra a betegekre vonatkozik, akik ebben a vizsgálatban leukaferézisben részesülnek).

  • Mieloszupresszív kemoterápia: A betegek nem kaphatnak mieloszuppresszív kemoterápiát a leukaferézist követő 3 héten belül (6 hét, ha korábban nitrozoureát kaptak).
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: Legalább 7 napnak el kell telnie a növekedési faktorral végzett kezelés befejezése óta. Legalább 14 napnak el kell telnie a pegfilgrasztim beadása után
  • Biológiai szer, tirozin kináz gátló, célzott szer, metronómiai kemoterápia: legalább 7 napnak el kell telnie a biológiai szerrel, tirozin kináz gátlóval, célzott szerrel vagy metronómiai nem mieloszuppresszív kezeléssel végzett kezelés befejezése óta.
  • 131I-MIBG: legalább 12 hétnek el kell telnie a korábbi 131I-MIBG-kezelés óta
  • Monoklonális antitestek és ellenőrzőpont-gátlók: Legalább 3 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie a monoklonális antitestet vagy ellenőrzőpont-gátlót tartalmazó korábbi kezelés óta.
  • Sugárterápia (XRT): 3 hétnek kell eltelnie az XRT óta, de legalább 6 hétnek központi idegrendszeri (CNS) vagy tüdőmezők esetén, azzal az eltéréssel, hogy a minimális csontvelő érintettséggel járó palliatív sugárzásra nincs időkorlát és a beteg mérhető/értékelhető betegség a sugárzási porton vagy a sugárzás helyén kívül dokumentált progresszióval rendelkezik
  • Vakcinaterápia, anti-GD2 monoklonális antitest (mAb) terápia vagy bármilyen géntechnológiával módosított T-sejttel végzett terápia: Lehetséges, hogy a betegek korábban vakcinaterápiát, anti-GD2 mAb-terápiát vagy bármilyen genetikailag módosított T-sejttel végzett kezelést kaptak, kivéve a korábbi GD2 CAR T-sejtet. terápia. Legalább 3 hétnek vagy 5 felezési időnek (amelyik rövidebb) el kell telnie bármely korábbi vakcina vagy monoklonális antitest terápia óta. Legalább 42 napnak kell eltelnie a korábbi módosított T-sejt-, természetes gyilkos sejt- (NK)- vagy dendritesejtes-terápia óta
  • Allogén őssejt-transzplantáció/infúzió: Legalább 12 hétnek el kell telnie az allogén őssejt-transzplantáció óta, és az aktív graft versus host betegség (GVHD) bizonyítéka nélkül. Azoknak a betegeknek, akik myeloablatív kezelést követően autológ őssejt-infúziót kaptak, legalább 6 héttel kell eltelniük az infúzió beadását követően. Azoknál a betegeknél, akik nem myeloablatív kezelést követően autológ őssejt-infúziót kaptak, nincs kiürülési időszak; akkor jogosultak, ha megfelelnek minden egyéb jogosultsági követelménynek, beleértve az akut mellékhatásokból való felépülést. Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél aferezis termék vagy használható T-sejt-termék áll rendelkezésre
• Meg kell felelnie az intézményi irányelvek szerinti aferézis paramétereinek. (Ez a kritérium nem vonatkozik azokra a betegekre, akiknél aferezis termék vagy használható T-sejt-termék áll rendelkezésre. Más intézményi sejtterápiában vagy sejtgyűjtési vizsgálatokban vagy standard ellátásban való részvételből származó, mélyhűtött perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) felhasználhatók a sejtes termék előállítására ebben a vizsgálatban, ha megfelelnek az új vizsgált gyógyszerben (IND) meghatározott kritériumoknak.
• A 16 évesnél idősebb betegeknek Karnofsky-nak >= 50%-nak kell lenniük. A 16 évesnél fiatalabb betegeknél a Lansky-skála >= 50%; vagy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapota =< 2

• Leukociták >= 750/mcL

  • A betegséggel összefüggőnek és nem terápiával összefüggőnek ítélt citopéniák mentesülnek e kizárás alól. A betegek nem lehetnek rezisztensek a transzfúzióra

• Vérlemezkék >= 75 000/mcL

  • A betegséggel összefüggőnek és nem terápiával összefüggőnek ítélt citopéniák mentesülnek e kizárás alól. A betegek nem lehetnek rezisztensek a transzfúzióra
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) / alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) (E vizsgálat céljára az SGOT normálértékének felső határa [ULN] 50 U/L és az SGPT ULN értéke 45 U/L) =< 5 x ULN
• Összes bilirubin =< 2-szerese a normál intézményi felső határnak (ULN) az életkor szerint. A Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket kizárják a normál bilirubinszint követelményéből, és nem zárják ki azokat a betegeket sem, akik a bilirubin-emelkedést daganatos érintettség okozza. (A Gilbert-szindróma az általános populáció 3-10%-ában fordul elő, és enyhe, krónikus nem konjugált hiperbilirubinémia jellemzi májbetegség vagy nyilvánvaló hemolízis hiányában). Megjegyzés: A májtoxicitás kiszámításához és a jogosultság meghatározásához felnőttkori értékeket kell használni

• Életkor, maximális szérum kreatinin (mg/dl):

  • 1 hónaptól < 6 hónapig: 0,2 (férfi), 0,4 (nő)
  • 6 hónapostól < 1 évig: 0,5 (férfi), 0,5 (nő)
  • 1-től < 2 éves korig: 0,6 (férfi), 0,6 (nő)
  • 2 és 6 év alatt: 0,8 (férfi), 0,8 (nő)
  • 6 és < 10 év között: 1 (férfi), 1 (nő)
  • 10 és 13 év alatti: 1,2 (férfi), 1,2 (nő)
  • 13 és 16 év alatti: 1,5 (férfi), 1,2 (nő)
  • >= 16 év: 1,7 (férfi), 1,4 (nő) VAGY kreatinin-clearance vagy glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2 azoknak a betegeknek, akiknek szintje meghaladja az intézményi normát
• A szív ejekciós frakciója >= 45% vagy a rövidülő frakció >= 28%, az echocardiogram (ECHO) alapján nincs fiziológiailag jelentős szívburok effúzió. Nincs klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) lelet
• Pulmonalis állapot: Nincs klinikailag jelentős pleurális folyadékgyülem. Kiindulási oxigéntelítettség > 92% a szobalevegőn nyugalmi állapotban
• Neurológiai állapot: A kiindulási neurotoxicitás 1. fokozatú vagy annál alacsonyabb

• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük. Az autológ GD2CART hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt kemoterápiás szerek, valamint más terápiás szerek ismerten teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és szexuálisan aktív férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier módszer) alkalmazásába. fogamzásgátlás; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel idejére és a kemoterápiás preparatív beadás befejezése után 4 hónappal, vagy amíg a kiméra antigén receptor (CAR) már nem mutatható ki, attól függően, hogy melyik következik be. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

  • Megjegyzés: Fogamzóképes korú nők azok, akik túl vannak a menarcheán, és nem műtétileg sterilek (azaz bilaterális salpingectomia, bilaterális peteeltávolítás, teljes méheltávolítás) vagy menopauza után.
• Minden 18 év feletti betegnek képesnek kell lennie arra, hogy tájékozott beleegyezését adja, vagy ha nem tud beleegyezést adni, legyen törvényes meghatalmazott képviselője (LAR), aki beleegyezését adja a beteg nevében. A 18 évnél fiatalabb betegek LAR-jának (azaz szülőjének vagy törvényes gyámjának) tájékozott beleegyezését kell adnia. A gyermekgyógyászati ​​betegeket bevonják az életkoruknak megfelelő megbeszélésekbe, és a 7 év felettiek szóbeli beleegyezését kérik, ha szükséges, a helyi szabályzatnak megfelelően

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen más aktuális vizsgálószer fogadása
• Olyan anafilaxiás reakciók kórtörténete, amelyek az anti-GD2 antitesteknek vagy a GD2CART-hoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek, ciklofoszfamidnak, fludarabinnak vagy más, ebben a vizsgálatban használt szereknek tulajdoníthatók. A dornáz alfa, a kínai hörcsög petefészek-sejt termékeivel vagy a pulmozyme bármely összetevőjével szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Szisztémás kortikoszteroid vagy egyéb immunszuppresszív kezelést igénylő betegek. (A szisztémás kortikoszteroid vagy más immunszuppresszív terápia egyhetes kiürülése megengedett.) A kortikoszteroidok fiziológiás dózisai (legfeljebb 3 mg/m^2/nap prednizon ekvivalens) megengedettek. Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroidok használata megengedett
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A nem-melanómás bőrrákon vagy in situ karcinómán (például méhnyak-, hólyag-, emlőrákon) kívüli egyéb rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve, ha kezeletlen és stabil vagy betegségmentes legalább 3 évig
• Kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázis. A korábban kezelt központi idegrendszeri daganatos érintettségben szenvedő betegek a kezelés befejezése után legalább 6 hétig stabilak. Azok a betegek engedélyezettek, akik klinikailag stabilak, amiről azt bizonyítja, hogy nincs szükség kortikoszteroidokra, nem alakul ki neurológiai hiányosság, és nem haladnak előre a fennmaradó agyi rendellenességek specifikus terápia nélkül. Tünetmentes szubcentemériás központi idegrendszeri elváltozásban szenvedő betegek engedélyezettek, ha nem szükséges azonnali sugárkezelés vagy műtét.
• Központi idegrendszeri rendellenességek, például agyi érrendszeri ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség, amely a vizsgáló megítélése szerint ronthatja a neurotoxicitás értékelésének képességét
• Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb ellenőrizetlen fertőzés jelenléte. Húgyúti fertőzés (UTI), szövődménymentes bakteriális pharyngitis, cellulitisz vagy tüdőgyulladás megengedett, ha az aktív kezelésre reagál
• A humán immunhiány vírus (HIV), a hepatitis B (hepatitis B felületi antigén [HBsAg] pozitív) vagy a hepatitis C vírus (anti-HCV pozitív) folyamatos fertőzése, mivel a vizsgálatban szereplő immunszuppresszió elfogadhatatlan kockázatot jelent. Az anamnézisben szereplő HIV, hepatitis B vagy hepatitis C megengedett, ha a vírusterhelés kvantitatív polimeráz láncreakcióval (PCR) és/vagy nukleinsav-teszttel nem mutatható ki.
• Primer immunhiány vagy szisztémás autoimmun betegség (pl. Crohn, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus) a kórtörténetében, amely szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényel az elmúlt 2 évben
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az autológ GD2CART hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert, és mivel a vizsgálatban használt kemoterápiás szerek (ciklofoszfamid és fludarabin) D kategóriájú szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejtenek ki. Ezenkívül, mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események (AE) kockázata az anya ciklofoszfamid/fludarabin-kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ciklofoszfamiddal/fludarabinnal kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A validált immunhisztokémia (IHC) által ismert GD2-negatív daganatban szenvedő betegek a kockázati profil változása miatt kizárásra kerülnek a felvételből.
• A vizsgáló megítélése szerint nem valószínű, hogy elvégzi a protokollban előírt tanulmányi látogatásokat vagy eljárásokat, beleértve a nyomon követési látogatásokat, vagy nem teljesíti a részvételhez szükséges vizsgálati követelményeket.