Test af en ny immuncelleterapi, GD2-målrettede modificerede T-celler (GD2CART), hos børn, unge og unge voksne med recidiverende/refraktær osteosarkom og neuroblastom, GD2-CAR PERSIST Trial

Inklusionskriterier:

• Skal have histologisk bekræftet neuroblastom eller osteosarkom, der er recidiverende eller refraktær, og for hvilke standardkurative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive. Skal have histologisk verifikation af deres sygdom ved diagnose eller ved tilbagefald
• For dosiseskaleringskohorten skal den have evaluerbar eller målbar sygdom ved indskrivning

• Patienter med osteosarkom skal have mindst én af følgende:

  • Progressiv, tilbagevendende eller refraktær sygdom (lokalt recidiv) eller ny sygdom efter alle helbredende foranstaltninger, inklusive første linje kemoterapi
  • Bevis for vedvarende og progressiv sygdom på billeddiagnostik, herunder fludeoxyglucose F-18 positronemissionstomografi (FDG-PET) ivrig knoglemetastase, der ikke har opnået fuldstændig remission til forudgående konventionel behandling (kirurgi, strålebehandling, kemoterapi) og standard salvage-terapi, ekskl. lungemetastaser modtagelig for kirurgisk resektion

• Patienter med neuroblastom skal have mindst én af følgende:

  • Nyt sygdomssted dokumenteret på:

    • Jod (I)-123 metaiodobenzylguanidin-scanning (MIBG) eller computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI); ELLER
    • FDG-PET (hos patienter, der vides at have MIBG ikke-ivrig tumor) og MRI-fund i overensstemmelse med tumor (dvs. knoglelæsioner); ELLER
    • Biopsi af enhver læsion, der dokumenterer tumor
  • Større end 20 % stigning i mindst én dimension af bløddelsmasse dokumenteret ved CT/MRI og en minimum absolut stigning på 5 mm i den længste dimension i eksisterende læsion(er). Tidligere bestrålede læsioner kan inkluderes
  • Knoglemarvsbiopsi opfylder de reviderede International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) kriterier for progressiv sygdom (PD)
  • Stabil vedvarende sygdom, sådan at respons ved afslutning af forhåndsbehandling eller salvage-terapi er mindre end delvis respons OG har en biopsi af mindst ét ​​sted, der viser levedygtig solid tumor i overensstemmelse med initial diagnose
  • Reagerende vedvarende sygdom, defineret som i det mindste et delvist respons på frontlinjeterapi (dvs. i det mindste et delvist respons på frontlinjeterapi, men har stadig resterende sygdom ved MIBG-scanning, CT/MRI eller knoglemarvsaspirationer/biopsier). Patienter i denne kategori skal have histologisk bekræftelse af levedygtigt neuroblastom fra mindst ét ​​resterende sted (tumor set på rutinemæssig knoglemarvsmorfologi er tilstrækkelig)

• For ekspansionskohorterne:

  • Patienter med osteosarkom skal have målbar sygdom ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v)1.1 ved tilmelding
  • Patienter med neuroblastom skal have målbar sygdom efter ovenstående kriterier eller MIBG-evaluerbar sygdom ved indskrivning. Evaluerbar sygdom for egnethed er defineret som MIBG-scanning opnået inden for 3 uger før studiestart med positiv optagelse på mindst ét ​​sted.

• Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer. Følgende udvaskningsperioder gælder for berettigelse til leukaferese (gælder patienter, der gennemgår leukaferese i denne undersøgelse).

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter leukaferese (6 uger hvis tidligere nitrosourea)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim
  • Biologisk middel, tyrosinkinasehæmmer, målrettet middel, metronomisk kemoterapi: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel, tyrosinkinasehæmmer, målrettet middel eller metronomisk ikke-myelosuppressivt regime
  • 131I-MIBG: Der skal være gået mindst 12 uger siden tidligere behandling med 131I-MIBG
  • Monoklonale antistoffer og checkpoint-hæmmere: Mindst 3 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) skal være forløbet siden tidligere behandling, der omfattede et monoklonalt antistof eller checkpoint-hæmmer
  • Strålebehandling (XRT): Der skal være forløbet 3 uger siden XRT, dog mindst 6 uger ved centralnervesystem (CNS) eller lungefelter, med undtagelse af at der ikke er tidsbegrænsning for palliativ stråling med minimal knoglemarvspåvirkning og patienten har målbar/evaluerbar sygdom uden for stråleporten eller strålingsstedet har dokumenteret progression
  • Vaccineterapi, anti-GD2 monoklonalt antistof (mAb) terapi eller terapi med en hvilken som helst gensplejsede T-celler: Patienter kan have modtaget tidligere vaccinebehandling, anti-GD2 mAb-terapi eller terapi med alle gensplejsede T-celler undtagen tidligere GD2 CAR T-celler terapi. Der skal være gået mindst 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, siden enhver tidligere vaccine- eller monoklonalt antistofbehandling. Der skal være gået mindst 42 dage siden tidligere modificeret T-celle, naturlig dræbercelle (NK) eller dendritisk celleterapi
  • Allogen stamcelletransplantation/infusion: Der skal være gået mindst 12 uger siden allogen stamcelletransplantation og uden tegn på aktiv graft versus host sygdom (GVHD). Patienter, der modtog en autolog stamcelleinfusion efter myeloablativ behandling, bør være mindst 6 uger fra deres infusion. Patienter, der modtog en autolog stamcelleinfusion efter ikke-myeloablativ behandling, har ikke en udvaskningsperiode; de er berettigede, når de opfylder alle andre berettigelseskrav, herunder helbredelse fra akutte bivirkninger. Dette kriterium gælder ikke for patienter med afereseprodukt eller anvendeligt T-celleprodukt tilgængeligt til brug
• Skal opfylde parametre for aferese i henhold til institutionelle retningslinjer. (Dette kriterium gælder ikke for patienter med afereseprodukt eller anvendeligt T-celleprodukt tilgængeligt til brug. Kryokonserverede mononukleære celler fra perifert blod (PBMC'er), der er lagret fra deltagelse i anden institutionel celleterapi eller celleindsamlingsundersøgelser eller standardbehandling, kan bruges til at generere det cellulære produkt i denne undersøgelse, hvis de opfylder kriterierne fastsat i dette nye forsøgslægemiddel (IND)
• Patienter > 16 år skal have Karnofsky >= 50 %. Patienter =< 16 år skal have Lansky-skalaen >= 50 %; eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2

• Leukocytter >= 750/mcL

  • Cytopenier, der anses for at være sygdomsrelaterede og ikke terapirelaterede, er undtaget fra denne udelukkelse. Patienter må ikke være refraktære over for transfusioner

• Blodplader >= 75.000/mcL

  • Cytopenier, der anses for at være sygdomsrelaterede og ikke terapirelaterede, er undtaget fra denne udelukkelse. Patienter må ikke være refraktære over for transfusioner
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) (Med henblik på denne undersøgelse er den øvre grænse for normal [ULN] for SGOT 50 U/L og ULN for SGPT er 45 U/L) =< 5 x ULN
• Total bilirubin =< 2 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) for alder. Patienter med Gilberts syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin, og patienter vil ikke blive udelukket, hvis forhøjet bilirubin skyldes tumorinvolvering. (Gilberts syndrom findes hos 3-10 % af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse). Bemærk: Voksenværdier vil blive brugt til at beregne levertoksicitet og bestemme egnethed

• Alder, maksimal serumkreatinin (mg/dL):

  • 1 måned til < 6 måneder: 0,2 (mand), 0,4 (kvinde)
  • 6 måneder til < 1 år: 0,5 (mand), 0,5 (kvinde)
  • 1 til < 2 år: 0,6 (mand), 0,6 (kvinde)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mand), 0,8 (kvinde)
  • 6 til < 10 år: 1 (mand), 1 (kvinde)
  • 10 til < 13 år: 1,2 (mand), 1,2 (kvinde)
  • 13 til < 16 år: 1,5 (mand), 1,2 (kvinde)
  • >= 16 år: 1,7 (mand), 1,4 (kvinde) ELLER kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med niveauer over institutionel normal
• Hjerteudstødningsfraktion >= 45 % eller afkortningsfraktion >= 28 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiel effusion bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO). Ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund
• Pulmonal status: Ingen klinisk signifikant pleural effusion. Baseline iltmætning > 92 % på rumluft i hvile
• Neurologisk status: Basisline neurotoksicitet lig med grad 1 eller mindre

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. Effekten af ​​autolog GD2CART på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund og fordi kemoterapimidlerne såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd af reproduktionspotentiale, som er seksuelt aktive, acceptere at bruge passende prævention (hormonel eller barrieremetode). prævention, afholdenhed) før studiestart, i varigheden af ​​undersøgelsesdeltagelsen og 4 måneder efter afslutning af præparativ kemoterapiadministration eller indtil kimær antigenreceptor (CAR) ikke længere kan påvises, alt efter hvad der er senere. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

  • Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der er forbi starten af ​​menarche og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, komplet hysterektomi) eller postmenopausal
• Alle patienter >= 18 år skal kunne give informeret samtykke eller, hvis ikke kan give samtykke, have en juridisk autoriseret repræsentant (LAR), som kan give samtykke til patienten. For patienter under 18 år skal deres LAR (dvs. forælder eller værge) give informeret samtykke. Pædiatriske patienter vil blive inkluderet i aldersrelevante diskussioner, og der vil blive indhentet mundtlig samtykke for dem > 7 år, når det er relevant, i henhold til lokal politik

Ekskluderingskriterier:

• Modtagelse af andre aktuelle undersøgelsesmidler
• Anamnese med anafylaktiske reaktioner, der tilskrives anti-GD2-antistoffer eller til forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som GD2CART, cyclophosphamid, fludarabin eller andre midler anvendt i denne undersøgelse. Anamnese med overfølsomhed over for dornase alfa, ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller nogen af ​​komponenterne i pulmozyme
• Patienter, som har behov for systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling. (En uges udvaskning fra systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling er tilladt.) Brug af fysiologiske doser af kortikosteroider (op til 3 mg/m^2/dag prednisonækvivalent) er tilladt. Brug af topiske, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerede kortikosteroider er tilladt
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Anamnese med yderligere malignitet bortset fra non-melanom hudkræft eller carcinom in situ (f.eks. livmoderhals, blære, bryst), medmindre den er ubehandlet og stabil eller sygdomsfri i mindst 3 år
• Ubehandlet metastase i centralnervesystemet (CNS). Patienter med tidligere CNS-tumorinvolvering, som er blevet behandlet og er stabil i mindst 6 uger efter afslutning af behandlingen, er tilladt. Patienter, der er klinisk stabile, hvilket fremgår af ingen krav til kortikosteroider, ingen udviklende neurologiske defekter og ingen progression af resterende hjerneabnormaliteter uden specifik terapi, er tilladt. Patienter med asymptomatiske subcentemere CNS-læsioner er tilladt, hvis ingen øjeblikkelig stråling eller operation er indiceret
• CNS-lidelse såsom cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller autoimmun sygdom med CNS-involvering, der efter investigators vurdering kan svække evnen til at evaluere neurotoksicitet
• Tilstedeværelse af svampe, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret. Urinvejsinfektion (UTI), ukompliceret bakteriel pharyngitis, cellulitis eller lungebetændelse er tilladt, hvis man reagerer på aktiv behandling
• Igangværende infektion med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positiv) eller hepatitis C virus (anti-HCV positiv), da immunsuppressionen indeholdt i denne undersøgelse vil udgøre en uacceptabel risiko. En historie med HIV, hepatitis B eller hepatitis C er tilladt, hvis virusmængden ikke kan påvises pr. kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) og/eller nukleinsyretest
• Primær immundefekt eller historie med systemisk autoimmun sygdom (f.eks. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningen af ​​autolog GD2CART på det udviklende menneskelige foster er ukendt, og fordi de kemoterapimidler, der anvendes i dette forsøg (cyclophosphamid og fludarabin) er kategori D-midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med cyclophosphamid/fludarabin, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cyclophosphamid/fludarabin. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med kendte GD2-negative tumorer ved valideret immunhistokemi (IHC) vil blive udelukket fra tilmelding på grund af ændringen i risikoprofil
• Efter investigatorens vurdering er det usandsynligt, at de vil gennemføre protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgningsbesøg, eller overholde undersøgelseskravene for deltagelse