Testování nové imunobuněčné terapie, modifikovaných T-buněk cílených na GD2 (GD2CART) u dětí, dospívajících a mladých dospělých s recidivujícím/refrakterním osteosarkomem a neuroblastomem, studie GD2-CAR PERSIST

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít histologicky potvrzený neuroblastom nebo osteosarkom, který je recidivující nebo refrakterní a pro který neexistují nebo již nejsou účinná standardní kurativní opatření. Musí mít histologické ověření jejich onemocnění při diagnóze nebo při relapsu
• Pro kohortu s eskalací dávky musí mít při zařazení hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění

• Pacienti s osteosarkomem musí mít alespoň jeden z následujících stavů:

  • Progresivní, recidivující nebo refrakterní onemocnění (lokální recidiva) nebo nové onemocnění po všech léčebných opatřeních, včetně chemoterapie první linie
  • Důkazy o perzistentním a progresivním onemocnění na zobrazovacích metodách včetně fludeoxyglukózové F-18 pozitronové emisní tomografie (FDG-PET) avidní kostní metastázy, která nedokázala dosáhnout kompletní remise předem konvenční terapie (chirurgie, radioterapie, chemoterapie) a standardní záchranné terapie, s výjimkou plicních metastáz podléhající chirurgické resekci

• Pacienti s neuroblastomem musí mít alespoň jeden z následujících stavů:

  • Nové místo onemocnění zdokumentováno na:

    • Jód (I)-123 metajodbenzylguanidin sken (MIBG) nebo počítačová tomografie (CT)/magnetická rezonance (MRI); NEBO
    • FDG-PET (u pacientů, o kterých je známo, že mají MIBG neavidní tumor) a nálezy MRI konzistentní s tumorem (tj. kostní léze); NEBO
    • Biopsie jakékoli léze dokumentující nádor
  • Větší než 20% nárůst v alespoň jednom rozměru hmoty měkkých tkání dokumentovaný CT/MRI a minimální absolutní nárůst o 5 mm v nejdelším rozměru ve stávající lézi (lézích). Mohou být zahrnuty dříve ozářené léze
  • Biopsie kostní dřeně splňující revidovaná kritéria mezinárodní reakce na neuroblastom (INRC) pro progresivní onemocnění (PD)
  • Stabilní perzistující onemocnění, takže odpověď po dokončení úvodní terapie nebo záchranné terapie je menší než částečná odpověď A má biopsii alespoň jednoho místa vykazujícího životaschopný solidní nádor v souladu s počáteční diagnózou
  • Reagující perzistující onemocnění, definované jako alespoň částečná odpověď na léčbu v první linii (tj. alespoň částečná odpověď na léčbu v první linii, ale stále má reziduální onemocnění podle MIBG skenu, CT/MRI nebo aspirací/biopsií kostní dřeně). U pacientů v této kategorii se vyžaduje histologické potvrzení životaschopného neuroblastomu z alespoň jednoho reziduálního místa (nádor pozorovaný při běžné morfologii kostní dřeně je dostačující)

• Pro kohorty rozšíření:

  • Pacienti s osteosarkomem musí mít při zařazení měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1
  • Pacienti s neuroblastomem musí mít při zařazení měřitelné onemocnění podle výše uvedených kritérií nebo onemocnění hodnotitelné MIBG. Vyhodnotitelné onemocnění pro způsobilost je definováno jako MIBG sken získaný během 3 týdnů před vstupem do studie s pozitivním vychytáváním minimálně na jednom místě.

• Počet předchozích léčebných režimů není omezen. Následující vymývací období platí pro způsobilost pro leukaferézu (platí pro pacienty podstupující leukaferézu v této studii).

  • Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesmí podstoupit myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů po leukaferéze (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině)
  • Hematopoetické růstové faktory: Od ukončení léčby růstovým faktorem musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní
  • Biologické činidlo, inhibitor tyrosinkinázy, cílené činidlo, metronomická chemoterapie: Od ukončení léčby biologickým přípravkem, inhibitorem tyrosinkinázy, cíleným přípravkem nebo metronomickým nemyelosupresivním režimem musí uplynout alespoň 7 dní
  • 131I-MIBG: Od předchozí léčby 131I-MIBG musí uplynout alespoň 12 týdnů
  • Monoklonální protilátky a inhibitory kontrolních bodů: Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku nebo inhibitor kontrolního bodu, musí uplynout alespoň 3 týdny nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší).
  • Radioterapie (XRT): od XRT musí uplynout 3 týdny, ale nejméně 6 týdnů, pokud se jedná o centrální nervový systém (CNS) nebo plicní pole, s tou výjimkou, že neexistuje žádné časové omezení pro paliativní záření s minimálním postižením kostní dřeně a pacient má měřitelné/hodnotitelné onemocnění mimo radiační port nebo místo záření dokumentovalo progresi
  • Vakcinační terapie, terapie anti-GD2 monoklonálními protilátkami (mAb) nebo terapie jakýmikoli geneticky upravenými T buňkami: Pacienti mohli podstoupit předchozí vakcinační terapii, anti-GD2 mAb terapii nebo terapii jakýmikoli geneticky upravenými T buňkami kromě předchozího GD2 CAR T buněk terapie. Od jakékoli předchozí vakcíny nebo terapie monoklonálními protilátkami musí uplynout alespoň 3 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší. Od předchozí terapie modifikovanými T buňkami, přirozenými zabíječi (NK) buňkami nebo dendritickými buňkami musí uplynout alespoň 42 dní
  • Alogenní transplantace/infuze kmenových buněk: Od alogenní transplantace kmenových buněk musí uplynout alespoň 12 týdnů a bez známek aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). U pacientů, kteří dostali infuzi autologních kmenových buněk po myeloablativní léčbě, by mělo uplynout alespoň 6 týdnů od podání infuze. Pacienti, kteří dostali infuzi autologních kmenových buněk po nemyeloablativní léčbě, nemají vymývací období; jsou způsobilé, jakmile splní všechny ostatní požadavky na způsobilost, včetně zotavení z akutních vedlejších účinků. Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s produktem aferézy nebo použitelným produktem T buněk dostupným k použití
• Musí splňovat parametry pro aferézu podle institucionálních směrnic. (Toto kritérium se nevztahuje na pacienty s produktem aferézy nebo použitelným produktem T buněk dostupným k použití. Kryokonzervované mononukleární buňky periferní krve (PBMC) uložené z účasti na jiných institucionálních studiích buněčné terapie nebo odběru buněk nebo standardní péče mohou být použity k vytvoření buněčného produktu v této studii, pokud splňují kritéria stanovená v tomto výzkumném novém léku (IND)
• Pacienti ve věku > 16 let musí mít Karnofského >= 50 %. Pacienti =< 16 let musí mít Lanského stupnici >= 50 %; nebo výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leukocyty >= 750/mcl

  • Cytopenie považované za související s onemocněním a nesouvisející s léčbou jsou z tohoto vyloučení vyňaty. Pacienti nesmí být odolní vůči transfuzím

• Krevní destičky >= 75 000/mcl

  • Cytopenie považované za související s onemocněním a nesouvisející s léčbou jsou z tohoto vyloučení vyňaty. Pacienti nesmí být odolní vůči transfuzím
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) (Pro účely této studie je horní hranice normálu [ULN] pro SGOT 50 U/L a ULN pro SGPT je 45 U/L) =< 5 x ULN
• Celkový bilirubin =< 2 x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin a pacienti nebudou vyloučeni, pokud je zvýšení bilirubinu způsobeno nádorovým postižením. (Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 % běžné populace a je charakterizován mírnou chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy). Poznámka: Pro výpočet jaterní toxicity a stanovení způsobilosti se použijí hodnoty pro dospělé

• Věk, maximální sérový kreatinin (mg/dl):

  • 1 měsíc až < 6 měsíců: 0,2 (muži), 0,4 (ženy)
  • 6 měsíců až < 1 rok: 0,5 (muži), 0,5 (ženy)
  • 1 až < 2 roky: 0,6 (muži), 0,6 (ženy)
  • 2 až < 6 let: 0,8 (muži), 0,8 (ženy)
  • 6 až < 10 let: 1 (muž), 1 (žena)
  • 10 až < 13 let: 1,2 (muži), 1,2 (ženy)
  • 13 až < 16 let: 1,5 (muži), 1,2 (ženy)
  • >= 16 let: 1,7 (muži), 1,4 (ženy) NEBO Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro pacienty s hladinami nad ústavním normálem
• Srdeční ejekční frakce >= 45 % nebo zkracovací frakce >= 28 %, žádný důkaz fyziologicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem (ECHO). Žádné klinicky významné nálezy na elektrokardiogramu (EKG).
• Plicní stav: Žádný klinicky významný pleurální výpotek. Základní saturace kyslíkem > 92 % na vzduchu v místnosti v klidu
• Neurologický stav: Výchozí neurotoxicita rovná 1. stupni nebo nižšímu

• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Účinky autologního GD2CART na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a proto, že chemoterapeutická činidla i další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži s reprodukčním potenciálem, kteří jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení preparativního podávání chemoterapie nebo dokud chimérický antigenní receptor (CAR) již není detekovatelný, podle toho, co nastane později. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

  • Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako ženy, které jsou po začátku menarché a nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie, kompletní hysterektomie) nebo po menopauze.
• Všichni pacienti ve věku >= 18 let musí být schopni dát informovaný souhlas, nebo pokud nemohou dát souhlas, musí mít zákonného zplnomocněného zástupce (LAR), který může dát souhlas za pacienta. U pacientů mladších 18 let musí jejich LAR (tj. rodič nebo zákonný zástupce) poskytnout informovaný souhlas. Pediatričtí pacienti budou zahrnuti do diskuse vhodné pro věk a verbální souhlas bude získán pro osoby starší 7 let, pokud je to vhodné, v souladu s místní politikou

Kritéria vyloučení:

• Přijímání dalších současných vyšetřovacích agentů
• Anamnéza anafylaktických reakcí připisovaných anti-GD2 protilátkám nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako GD2CART, cyklofosfamid, fludarabin nebo jiná činidla použitá v této studii. Anamnéza přecitlivělosti na dornázu alfa, produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku pulmozymu
• Pacienti, kteří vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. (Je povoleno jednotýdenní vymývání ze systémových kortikosteroidů nebo jiné imunosupresivní terapie.) Použití fyziologických dávek kortikosteroidů (až 3 mg/m^2/den ekvivalentu prednisonu) je povoleno. Použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních nebo inhalačních kortikosteroidů je povoleno
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Anamnéza další malignity jiné než nemelanomová rakovina kůže nebo karcinom in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu), pokud není neléčená a stabilní nebo bez onemocnění po dobu alespoň 3 let
• Neléčená metastáza centrálního nervového systému (CNS). Pacienti s předchozím postižením nádoru CNS, kteří byli léčeni a jsou stabilní po dobu alespoň 6 týdnů po ukončení léčby, jsou povoleni. Pacienti, kteří jsou klinicky stabilní, o čemž svědčí nulové požadavky na kortikosteroidy, žádné vyvíjející se neurologické deficity a žádná progrese reziduálních mozkových abnormalit bez specifické terapie, jsou povoleni. Pacienti s asymptomatickými subcentemerickými lézemi CNS jsou povoleni, pokud není indikováno okamžité ozařování nebo chirurgický zákrok
• Poruchy CNS, jako je cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo autoimunitní onemocnění s postižením CNS, které podle úsudku zkoušejícího může zhoršit schopnost vyhodnotit neurotoxicitu
• Přítomnost plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce, která je nekontrolovaná. Infekce močových cest (UTI), nekomplikovaná bakteriální faryngitida, celulitida nebo pneumonie jsou povoleny, pokud reagují na aktivní léčbu
• Pokračující infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] pozitivní) nebo virem hepatitidy C (pozitivní anti-HCV), protože imunosuprese obsažená v této studii bude představovat nepřijatelné riziko. Anamnéza HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C je povolena, pokud je virová zátěž nedetekovatelná pomocí kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR) a/nebo testováním nukleových kyselin
• Primární imunodeficience nebo systémové autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinky autologního GD2CART na vyvíjející se lidský plod nejsou známy a protože chemoterapeutické látky použité v této studii (cyklofosfamid a fludarabin) jsou látky kategorie D s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Kromě toho, protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí sekundární k léčbě matky cyklofosfamidem/fludarabinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cyklofosfamidem/fludarabinem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti se známými GD2 negativními tumory validovanou imunohistochemií (IHC) budou vyloučeni ze zařazení vzhledem ke změně rizikového profilu
• Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že dokončí studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast