Testar en ny immuncellsterapi, GD2-riktade modifierade T-celler (GD2CART), hos barn, ungdomar och unga vuxna med återfall/refraktär osteosarkom och neuroblastom, GD2-CAR PERSIST-försöket

Inklusionskriterier:

• Måste ha histologiskt bekräftat neuroblastom eller osteosarkom som är återkommande eller refraktärt och för vilket standardkurativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva. Måste ha histologisk verifiering av sin sjukdom vid diagnos eller vid återfall
• För dosökningskohorten, måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom vid inskrivningen

• Patienter med osteosarkom måste ha minst ett av följande:

  • Progressiv, återkommande eller refraktär sjukdom (lokalt återfall) eller ny sjukdom efter alla botande åtgärder, inklusive första linjens kemoterapi
  • Bevis på ihållande och progressiv sjukdom på bildbehandling, inklusive fludeoxiglukos F-18 positronemissionstomografi (FDG-PET) ivrig benmetastas som inte har lyckats uppnå fullständig remission till förhandsbehandling med konventionell terapi (kirurgi, strålbehandling, kemoterapi) och standardräddningsterapi, exklusive lungmetastaser mottaglig för kirurgisk resektion

• Patienter med neuroblastom måste ha minst ett av följande:

  • Ny sjukdomsplats dokumenterad på:

    • Jod (I)-123 metajodobenzylguanidine scan (MIBG) eller datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT); ELLER
    • FDG-PET (hos patienter som är kända för att ha MIBG icke-ivrig tumör) och MRI-fynd som överensstämmer med tumör (d.v.s. benskador); ELLER
    • Biopsi av någon lesion som dokumenterar tumör
  • Mer än 20 % ökning i minst en dimension av mjukvävnadsmassa dokumenterad med CT/MRI och en minsta absolut ökning på 5 mm i den längsta dimensionen i befintlig(a) lesion(er). Tidigare bestrålade lesioner kan inkluderas
  • Benmärgsbiopsi uppfyller reviderade International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) kriterier för progressiv sjukdom (PD)
  • Stabil ihållande sjukdom, så att svaret vid avslutad förhandsbehandling eller räddningsterapi är mindre än partiellt svar OCH har en biopsi av minst ett ställe som visar livskraftig solid tumör i överensstämmelse med initial diagnos
  • Reagerande ihållande sjukdom, definierad som åtminstone ett partiellt svar på frontlinjeterapi (dvs. åtminstone ett partiellt svar på frontlinjeterapi men har fortfarande kvarvarande sjukdom genom MIBG-skanning, CT/MRI eller benmärgsaspirationer/biopsier). Patienter i denna kategori måste ha histologisk bekräftelse på livskraftigt neuroblastom från minst ett kvarvarande ställe (tumör som ses på rutinmässig benmärgsmorfologi är tillräcklig)

• För expansionskohorterna:

  • Patienter med osteosarkom måste ha mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 vid inskrivning
  • Patienter med neuroblastom måste ha en mätbar sjukdom enligt ovanstående kriterier eller MIBG-utvärderbar sjukdom vid inskrivningen. Utvärderbar sjukdom för kvalificering definieras som MIBG-skanning erhållen inom 3 veckor före studiestart med positivt upptag på minst ett ställe.

• Det finns ingen gräns för antalet tidigare behandlingsregimer. Följande tvättperioder gäller för behörighet för leukaferes (gäller patienter som genomgår leukaferes i denna studie).

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter får inte ha fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor efter leukaferes (6 veckor om tidigare nitrosourea)
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor. Minst 14 dagar måste ha förflutit efter att ha fått pegfilgrastim
  • Biologiskt medel, tyrosinkinashämmare, målinriktat medel, metronomisk kemoterapi: Minst 7 dagar måste ha förflutit efter avslutad behandling med ett biologiskt medel, tyrosinkinashämmare, målinriktat medel eller metronomisk icke-myelosuppressiv regim
  • 131I-MIBG: Minst 12 veckor måste ha förflutit sedan tidigare behandling med 131I-MIBG
  • Monoklonala antikroppar och checkpoint-hämmare: Minst 3 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) måste ha förflutit sedan tidigare behandling som inkluderade en monoklonal antikropp eller checkpoint-hämmare
  • Strålbehandling (XRT): 3 veckor måste ha förflutit sedan XRT, men minst 6 veckor om centrala nervsystemet (CNS) eller lungfält, med undantag för att det inte finns någon tidsbegränsning för palliativ strålning med minimal benmärgspåverkan och patienten har mätbar/evaluerbar sjukdom utanför strålporten eller platsen för strålningen har dokumenterat progression
  • Vaccinterapi, anti-GD2 monoklonal antikropp (mAb)-terapi eller terapi med någon genetiskt modifierad T-cell: Patienter kan ha fått tidigare vaccinterapi, anti-GD2-mAb-terapi eller terapi med någon genetiskt modifierad T-cell förutom tidigare GD2 CAR T-cell terapi. Minst 3 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit sedan någon tidigare behandling med vaccin eller monoklonala antikroppar. Minst 42 dagar måste ha förflutit sedan tidigare modifierad T-cell, naturlig mördarcell (NK) eller dendritiska cellterapi
  • Allogen stamcellstransplantation/infusion: Minst 12 veckor måste ha förflutit sedan allogen stamcellstransplantation och utan tecken på aktiv graft-versus-värdsjukdom (GVHD). Patienter som fått en autolog stamcellsinfusion efter myeloablativ behandling bör vara minst 6 veckor efter infusionen. Patienter som fått en autolog stamcellsinfusion efter icke-myeloablativ terapi har ingen utvaskningsperiod; de är berättigade när de uppfyller alla andra behörighetskrav, inklusive återhämtning från akuta biverkningar. Detta kriterium gäller inte patienter med aferesprodukt eller användbar T-cellsprodukt tillgänglig för användning
• Måste uppfylla parametrar för aferes enligt institutionella riktlinjer. (Detta kriterium gäller inte patienter med aferesprodukt eller användbar T-cellsprodukt tillgänglig för användning. Kryokonserverade mononukleära celler från perifert blod (PBMC) lagrade från deltagande i annan institutionell cellterapi eller cellinsamlingsstudier eller standardvård kan användas för att generera den cellulära produkten i denna studie om de uppfyller kriterierna som fastställts i detta nya prövningsläkemedel (IND)
• Patienter > 16 år måste ha Karnofsky >= 50 %. Patienter =< 16 år måste ha Lansky-skalan >= 50 %; eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2

• Leukocyter >= 750/mcL

  • Cytopenier som anses vara sjukdomsrelaterade och inte terapirelaterade är undantagna från detta undantag. Patienter får inte vara refraktära mot transfusioner

• Blodplättar >= 75 000/mcL

  • Cytopenier som anses vara sjukdomsrelaterade och inte terapirelaterade är undantagna från detta undantag. Patienter får inte vara refraktära mot transfusioner
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) (För syftet med denna studie är den övre gränsen för normal [ULN] för SGOT 50 U/L och ULN för SGPT är 45 U/L) =< 5 x ULN
• Totalt bilirubin =< 2 x institutionell övre normalgräns (ULN) för ålder. Patienter med Gilberts syndrom utesluts från kravet på normalt bilirubin och patienter kommer inte att exkluderas om bilirubinhöjningen beror på tumörinblandning. (Gilberts syndrom finns hos 3-10 % av den allmänna befolkningen och kännetecknas av mild, kronisk okonjugerad hyperbilirubinemi i frånvaro av leversjukdom eller öppen hemolys). Obs: Vuxna värden kommer att användas för att beräkna levertoxicitet och bestämma behörighet

• Ålder, maximalt serumkreatinin (mg/dL):

  • 1 månad till < 6 månader: 0,2 (man), 0,4 (kvinna)
  • 6 månader till < 1 år: 0,5 (man), 0,5 (kvinna)
  • 1 till < 2 år: 0,6 (man), 0,6 (kvinna)
  • 2 till < 6 år: 0,8 (man), 0,8 (kvinna)
  • 6 till < 10 år: 1 (man), 1 (kvinna)
  • 10 till <13 år: 1,2 (man), 1,2 (kvinna)
  • 13 till <16 år: 1,5 (man), 1,2 (kvinna)
  • >= 16 år: 1,7 (man), 1,4 (kvinna) ELLER kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 för patienter med nivåer över institutionell normal
• Hjärtutdrivningsfraktion >= 45 % eller förkortningsfraktion >= 28 %, inga tecken på fysiologiskt signifikant perikardiell utgjutning, bestämd med ett ekokardiogram (ECHO). Inga kliniskt signifikanta fynd från elektrokardiogram (EKG).
• Lungstatus: Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning. Baslinje syremättnad > 92 % på rumsluft i vila
• Neurologisk status: Neurotoxicitet vid utgångsläget är lika med grad 1 eller lägre

• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. Effekterna av autolog GD2CART på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom kemoterapimedlen såväl som andra terapeutiska medel som används i denna prövning är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män med reproduktionspotential som är sexuellt aktiva gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod). av preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad kemoterapiförberedande administrering eller tills chimär antigenreceptor (CAR) inte längre kan detekteras, beroende på vilket som inträffar senare. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

  • Obs: Kvinnor i fertil ålder definieras som de som har passerat menarkens början och inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, fullständig hysterektomi) eller postmenopausal
• Alla patienter >= 18 år ska kunna lämna ett informerat samtycke eller om det inte kan lämna samtycke ha ett juridiskt ombud (LAR) som kan ge samtycke för patienten. För patienter < 18 år måste deras LAR (d.v.s. förälder eller vårdnadshavare) ge informerat samtycke. Pediatriska patienter kommer att inkluderas i åldersanpassad diskussion och muntligt samtycke kommer att erhållas för de > 7 år gamla, när så är lämpligt, enligt lokal policy

Exklusions kriterier:

• Tar emot andra aktuella undersökningsagenter
• Historik av anafylaktiska reaktioner som tillskrivs anti-GD2-antikroppar eller till föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som GD2CART, cyklofosfamid, fludarabin eller andra medel som används i denna studie. Historik med överkänslighet mot dornase alfa, äggstocksceller från kinesisk hamster eller någon av komponenterna i pulmozyme
• Patienter som behöver systemisk kortikosteroid eller annan immunsuppressiv behandling. (En veckas tvättning från systemisk kortikosteroid eller annan immunsuppressiv behandling är tillåten.) Användning av fysiologiska doser av kortikosteroider (upp till 3 mg/m^2/dag prednisonekvivalent) är tillåten. Användning av topikala, okulära, intraartikulära, intranasala eller inhalerade kortikosteroider är tillåten
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Historik av ytterligare malignitet förutom icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t.ex. livmoderhalsen, urinblåsan, bröst) såvida den inte är obehandlad och stabil eller sjukdomsfri i minst 3 år
• Obehandlad metastasering i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare CNS-tumörengagemang som har behandlats och som är stabil i minst 6 veckor efter avslutad behandling är tillåtna. Patienter som är kliniskt stabila, vilket framgår av inga krav på kortikosteroider, inga utvecklande neurologiska underskott och ingen progression av kvarvarande hjärnavvikelser utan specifik terapi, är tillåtna. Patienter med asymtomatiska subcentemera CNS-skador är tillåtna om ingen omedelbar strålning eller operation är indicerad
• CNS-störning såsom cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller autoimmun sjukdom med CNS-inblandning som enligt utredarens bedömning kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet
• Förekomst av svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad. Urinvägsinfektion (UTI), okomplicerad bakteriell faryngit, cellulit eller lunginflammation är tillåten om man svarar på aktiv behandling
• Pågående infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B (hepatit B-ytantigen [HBsAg]-positivt) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positivt) eftersom immunsuppressionen i denna studie kommer att utgöra en oacceptabel risk. En historia av HIV, hepatit B eller hepatit C är tillåten om virusmängden inte kan detekteras per kvantitativ polymeraskedjereaktion (PCR) och/eller nukleinsyratestning
• Primär immunbrist eller historia av systemisk autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekterna av autolog GD2CART på det växande mänskliga fostret är okända och eftersom kemoterapimedlen som används i denna studie (cyklofosfamid och fludarabin) är kategori D-medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Dessutom, eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar (AE) hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med cyklofosfamid/fludarabin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med cyklofosfamid/fludarabin. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Patienter med kända GD2-negativa tumörer genom validerad immunhistokemi (IHC) kommer att uteslutas från inskrivning på grund av förändringen i riskprofil
• Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att fullfölja studiebesök eller procedurer som krävs enligt protokoll, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfylla studiekraven för deltagande