Prueba de una nueva terapia de células inmunitarias, células T modificadas dirigidas a GD2 (GD2CART), en niños, adolescentes y adultos jóvenes con osteosarcoma y neuroblastoma en recaída/refractario, el ensayo GD2-CAR PERSIST

Criterios de inclusión:

• Debe tener un neuroblastoma u osteosarcoma confirmado histológicamente que sea recurrente o refractario y para el cual no existan medidas curativas estándar o ya no sean efectivas. Debe tener verificación histológica de su enfermedad en el momento del diagnóstico o en la recaída.
• Para la cohorte de aumento de dosis, debe tener una enfermedad evaluable o medible en el momento de la inscripción

• Los pacientes con osteosarcoma deben tener al menos uno de los siguientes:

  • Enfermedad progresiva, recurrente o refractaria (recurrencia local) o enfermedad nueva después de todas las medidas curativas, incluida la quimioterapia de primera línea
  • Evidencia de enfermedad persistente y progresiva en imágenes que incluyen tomografía por emisión de positrones con fludesoxiglucosa F-18 (FDG-PET) ávida metástasis ósea que no ha logrado una remisión completa a la terapia convencional inicial (cirugía, radioterapia, quimioterapia) y terapia de rescate estándar, excluyendo metástasis pulmonares susceptible de resección quirúrgica

• Los pacientes con neuroblastoma deben tener al menos uno de los siguientes:

  • Nuevo sitio de enfermedad documentado en:

    • Exploración con yodo (I)-123 metayodobencilguanidina (MIBG) o tomografía computarizada (TC)/imagen por resonancia magnética (IRM); O
    • FDG-PET (en pacientes que se sabe que tienen un tumor no ávido de MIBG) y hallazgos de resonancia magnética compatibles con el tumor (es decir, lesiones óseas); O
    • Biopsia de cualquier lesión que documente tumor
  • Aumento superior al 20 % en al menos una dimensión de la masa de tejido blando documentada por CT/MRI y un aumento absoluto mínimo de 5 mm en la dimensión más larga en la(s) lesión(es) existente(s). Pueden incluirse lesiones previamente irradiadas
  • Biopsia de médula ósea que cumple con los criterios revisados ​​de los Criterios Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma (INRC) para la enfermedad progresiva (EP)
  • Enfermedad persistente estable, tal que la respuesta al completar la terapia inicial o la terapia de rescate es menor que la respuesta parcial Y tiene una biopsia de al menos un sitio que muestra un tumor sólido viable consistente con el diagnóstico inicial
  • Enfermedad persistente en respuesta, definida como al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea (es decir, al menos una respuesta parcial a la terapia de primera línea, pero todavía tiene enfermedad residual por exploración MIBG, CT/MRI o aspiraciones/biopsias de médula ósea). Los pacientes en esta categoría deben tener confirmación histológica de neuroblastoma viable de al menos un sitio residual (el tumor visto en la morfología de la médula ósea de rutina es suficiente)

• Para las cohortes de expansión:

  • Los pacientes con osteosarcoma deben tener una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 en el momento de la inscripción
  • Los pacientes con neuroblastoma deben tener una enfermedad medible según los criterios anteriores o una enfermedad evaluable por MIBG en el momento de la inscripción. La enfermedad evaluable para la elegibilidad se define como exploración MIBG obtenida dentro de las 3 semanas anteriores al ingreso al estudio con captación positiva en un mínimo de un sitio.

• No hay límite para el número de regímenes de tratamiento previos. Los siguientes períodos de lavado se aplican a la elegibilidad para la leucoféresis (se aplica a los pacientes que se someten a leucoféresis en este estudio).

  • Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la leucaféresis (6 semanas si se ha recibido antes nitrosourea)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim
  • Agente biológico, inhibidor de la tirosina cinasa, agente dirigido, quimioterapia metronómica: deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico, inhibidor de la tirosina cinasa, agente dirigido o régimen no mielosupresor metronómico
  • 131I-MIBG: deben haber transcurrido al menos 12 semanas desde la terapia previa con 131I-MIBG
  • Anticuerpos monoclonales e inhibidores de puntos de control: deben haber transcurrido al menos 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal o un inhibidor de puntos de control.
  • Radioterapia (XRT): deben haber transcurrido 3 semanas desde la XRT, pero al menos 6 semanas si el sistema nervioso central (SNC) o los campos pulmonares, con la excepción de que no hay restricción de tiempo para la radiación paliativa con mínima afectación de la médula ósea y el paciente tiene enfermedad medible/evaluable fuera del puerto de radiación o el sitio de radiación tiene progresión documentada
  • Terapia con vacunas, terapia con anticuerpos monoclonales (mAb) anti-GD2 o terapia con cualquier linfocito T modificado genéticamente: los pacientes pueden haber recibido anteriormente un tratamiento con vacunas, un tratamiento con mAb anti-GD2 o un tratamiento con cualquier linfocito T modificado genéticamente, excepto un linfocito T CAR GD2 anterior. terapia. Deben haber transcurrido al menos 3 semanas o 5 semividas, lo que sea más corto, desde cualquier vacuna anterior o terapia con anticuerpos monoclonales. Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la terapia previa con células T modificadas, células asesinas naturales (NK) o células dendríticas
  • Infusión/trasplante alogénico de células madre: deben haber transcurrido al menos 12 semanas desde el trasplante alogénico de células madre y sin evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH). Los pacientes que recibieron una infusión de células madre autólogas después de la terapia mieloablativa deben tener al menos 6 semanas desde su infusión. Los pacientes que recibieron una infusión de células madre autólogas después de una terapia no mieloablativa no tienen un período de lavado; son elegibles una vez que cumplen con todos los demás requisitos de elegibilidad, incluida la recuperación de los efectos secundarios agudos. Este criterio no se aplica a los pacientes con producto de aféresis o producto de células T utilizables disponibles para su uso.
• Debe cumplir con los parámetros de aféresis según las pautas institucionales. (Este criterio no se aplica a los pacientes con productos de aféresis o productos de células T utilizables disponibles para su uso. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) criopreservadas almacenadas a partir de la participación en otros estudios institucionales de terapia celular o recolección de células o el estándar de atención pueden usarse para generar el producto celular en este estudio si cumplen con los criterios establecidos en este nuevo fármaco en investigación (IND)
• Los pacientes > 16 años deben tener Karnofsky >= 50%. Los pacientes =< 16 años deben tener escala de Lansky >= 50%; o Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leucocitos >= 750/mcL

  • Las citopenias que se consideren relacionadas con la enfermedad y no relacionadas con la terapia están exentas de esta exclusión. Los pacientes no deben ser refractarios a las transfusiones.

• Plaquetas >= 75.000/mcL

  • Las citopenias que se consideren relacionadas con la enfermedad y no relacionadas con la terapia están exentas de esta exclusión. Los pacientes no deben ser refractarios a las transfusiones.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) (Para los fines de este estudio, el límite superior normal [ULN] para SGOT es 50 U/L y el ULN para SGPT es 45 U/L) =< 5 x ULN
• Bilirrubina total = < 2 x límite superior normal institucional (LSN) para la edad. Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal y los pacientes no serán excluidos si la elevación de la bilirrubina se debe a la afectación del tumor. (El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta). Nota: Los valores de adultos se utilizarán para calcular la toxicidad hepática y determinar la elegibilidad

• Edad, creatinina sérica máxima (mg/dL):

  • 1 mes a < 6 meses: 0,2 (masculino), 0,4 (femenino)
  • 6 meses a < 1 año: 0,5 (masculino), 0,5 (femenino)
  • 1 a < 2 años: 0,6 (masculino), 0,6 (femenino)
  • 2 a < 6 años: 0,8 (masculino), 0,8 (femenino)
  • 6 a < 10 años: 1 (masculino), 1 (femenino)
  • 10 a < 13 años: 1,2 (masculino), 1,2 (femenino)
  • 13 a < 16 años: 1,5 (masculino), 1,2 (femenino)
  • >= 16 años: 1,7 (hombre), 1,4 (mujer) O aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles por encima de lo normal institucional
• Fracción de eyección cardíaca >= 45% o fracción de acortamiento >= 28%, sin evidencia de derrame pericárdico fisiológicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma (ECHO). Sin hallazgos de electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos
• Estado pulmonar: sin derrame pleural clínicamente significativo. Saturación de oxígeno basal > 92 % en aire ambiente en reposo
• Estado neurológico: Neurotoxicidad basal igual a grado 1 o menos

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. Se desconocen los efectos del GD2CART autólogo en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes quimioterapéuticos y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres en edad reproductiva que sean sexualmente activos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método hormonal o de barrera). de control de la natalidad; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración preparatoria de quimioterapia o hasta que el receptor de antígeno quimérico (CAR) ya no sea detectable, lo que ocurra más tarde. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

  • Nota: Las mujeres en edad fértil se definen como aquellas que han pasado el inicio de la menarquia y no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral, histerectomía completa) o posmenopáusicas
• Todos los pacientes mayores de 18 años deben poder dar su consentimiento informado o, si no pueden dar su consentimiento, tener un representante legal autorizado (LAR) que pueda dar su consentimiento por el paciente. Para pacientes < 18 años, su LAR (es decir, padre o tutor legal) debe dar su consentimiento informado. Los pacientes pediátricos se incluirán en la discusión apropiada para su edad y se obtendrá el asentimiento verbal para los mayores de 7 años, cuando corresponda, de acuerdo con la política local.

Criterio de exclusión:

• Recibir cualquier otro agente en investigación actual
• Antecedentes de reacciones anafilácticas atribuidas a anticuerpos anti-GD2 o a compuestos de composición química o biológica similar a GD2CART, ciclofosfamida, fludarabina u otros agentes utilizados en este estudio. Antecedentes de hipersensibilidad a la dornasa alfa, productos de células de ovario de hámster chino o cualquiera de los componentes de pulmozyme
• Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora. (Se permite un lavado de una semana de corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora). Se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (hasta 3 mg/m^2/día de equivalente de prednisona). Se permite el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o inhalados.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Historial de malignidad adicional que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (por ejemplo, cuello uterino, vejiga, mama) a menos que no se trate y sea estable o libre de enfermedad durante al menos 3 años
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) no tratada. Se permiten pacientes con afectación tumoral previa del SNC que hayan sido tratados y permanezcan estables durante al menos 6 semanas después de finalizar la terapia. Se permiten pacientes que están clínicamente estables como lo demuestra que no requieren corticosteroides, no evolucionan los déficits neurológicos y no progresan las anomalías cerebrales residuales sin una terapia específica. Se permiten pacientes con lesiones asintomáticas del SNC subcenteméricas si no se indica radiación o cirugía inmediata.
• Trastorno del SNC como isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o enfermedad autoinmune con afectación del SNC que, a juicio del investigador, puede afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad
• Presencia de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras que no están controladas. Se permite infección del tracto urinario (ITU), faringitis bacteriana no complicada, celulitis o neumonía si responde al tratamiento activo
• Infección en curso con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo) o virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo), ya que la inmunosupresión contenida en este estudio supondrá un riesgo inaceptable. Se permite un historial de VIH, hepatitis B o hepatitis C si la carga viral es indetectable por reacción en cadena de polimerasa cuantitativa (PCR) y/o prueba de ácido nucleico
• Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune sistémica (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requieren inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconocen los efectos del GD2CART autólogo en el feto humano en desarrollo y porque los agentes de quimioterapia utilizados en este ensayo (ciclofosfamida y fludarabina) son agentes de categoría D con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Además, debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (AA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ciclofosfamida/fludarabina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ciclofosfamida/fludarabina. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Los pacientes con tumores GD2 negativos conocidos por inmunohistoquímica (IHC) validada serán excluidos de la inscripción dado el cambio en el perfil de riesgo.
• A juicio del investigador, es poco probable que complete las visitas o los procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o que cumpla con los requisitos del estudio para participar