Tester en ny immuncelleterapi, GD2-målrettede modifiserte T-celler (GD2CART), hos barn, ungdom og unge voksne med tilbakefall/refraktær osteosarkom og nevroblastom, GD2-CAR PERSIST Trial

Inklusjonskriterier:

• Må ha histologisk bekreftet nevroblastom eller osteosarkom som er tilbakevendende eller refraktær og som standard kurative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for. Må ha histologisk verifisering av sykdommen ved diagnose eller ved tilbakefall
• For doseeskaleringskohorten, må ha evaluerbar eller målbar sykdom ved innskrivning

• Pasienter med osteosarkom må ha minst ett av følgende:

  • Progressiv, tilbakevendende eller refraktær sykdom (lokalt residiv) eller ny sykdom etter alle kurative tiltak, inkludert førstelinjekjemoterapi
  • Bevis på vedvarende og progressiv sykdom på bildediagnostikk, inkludert fludeoksyglukose F-18 positronemisjonstomografi (FDG-PET) avid benmetastase som ikke har klart å oppnå fullstendig remisjon til forhåndskonvensjonell behandling (kirurgi, strålebehandling, kjemoterapi) og standard bergingsterapi, unntatt lungemetastaser mottagelig for kirurgisk reseksjon

• Pasienter med nevroblastom må ha minst ett av følgende:

  • Nytt sykdomssted dokumentert på:

    • Jod (I)-123 metaiodobenzylguanidine-skanning (MIBG) eller computertomografi (CT)/magnetisk resonansavbildning (MRI); ELLER
    • FDG-PET (hos pasienter kjent for å ha MIBG ikke-ivrig svulst) og MR-funn i samsvar med svulst (dvs. beinlesjoner); ELLER
    • Biopsi av enhver lesjon som dokumenterer svulst
  • Større enn 20 % økning i minst én dimensjon av bløtvevsmasse dokumentert ved CT/MRI og en minimum absolutt økning på 5 mm i lengste dimensjon i eksisterende lesjon(er). Tidligere bestrålte lesjoner kan inkluderes
  • Benmargsbiopsi oppfyller reviderte International Neuroblastoma Response Criteria (INRC) kriterier for progressiv sykdom (PD)
  • Stabil vedvarende sykdom, slik at respons ved fullføring av forhåndsbehandling eller bergingsterapi er mindre enn delvis respons OG har en biopsi av minst ett sted som viser levedyktig solid svulst i samsvar med initial diagnose
  • Reagerende vedvarende sykdom, definert som minst en delvis respons på frontlinjeterapi (dvs. minst en delvis respons på frontlinjeterapi, men har fortsatt gjenværende sykdom ved MIBG-skanning, CT/MRI eller benmargsaspirasjoner/biopsier). Pasienter i denne kategorien må ha histologisk bekreftelse på levedyktig nevroblastom fra minst ett gjenværende sted (svulst sett på rutinemessig benmargsmorfologi er tilstrekkelig)

• For ekspansjonskohortene:

  • Pasienter med osteosarkom må ha målbar sykdom ved responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1 ved innmelding
  • Pasienter med nevroblastom må ha målbar sykdom etter ovennevnte kriterier eller MIBG-evaluerbar sykdom ved innrullering. Evaluerbar sykdom for kvalifisering er definert som MIBG-skanning oppnådd innen 3 uker før studiestart med positivt opptak på minimum ett sted.

• Det er ingen begrensning på antall tidligere behandlingsregimer. Følgende utvaskingsperioder gjelder for kvalifisering for leukaferese (gjelder pasienter som gjennomgår leukaferese i denne studien).

  • Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter må ikke ha fått myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker etter leukaferese (6 uker hvis tidligere nitrosourea)
  • Hematopoetiske vekstfaktorer: Minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med en vekstfaktor. Det må ha gått minst 14 dager etter at du har fått pegfilgrastim
  • Biologisk middel, tyrosinkinasehemmer, målrettet middel, metronomisk kjemoterapi: Minst 7 dager må ha gått siden avsluttet behandling med et biologisk middel, tyrosinkinasehemmer, målrettet middel eller metronomisk ikke-myelosuppressivt regime
  • 131I-MIBG: Minst 12 uker må ha gått siden tidligere behandling med 131I-MIBG
  • Monoklonale antistoffer og sjekkpunkthemmere: Minst 3 uker eller 5 halveringstider (den som er kortest) må ha gått siden tidligere behandling som inkluderte et monoklonalt antistoff eller sjekkpunkthemmer
  • Strålebehandling (XRT): 3 uker må ha gått siden XRT, men minst 6 uker ved sentralnervesystem (CNS) eller lungefelt, med unntak av at det ikke er tidsbegrensning for palliativ stråling med minimal benmargspåvirkning og pasienten har målbar/evaluerbar sykdom utenfor stråleporten eller strålingsstedet har dokumentert progresjon
  • Vaksinebehandling, anti-GD2 monoklonalt antistoff (mAb) terapi eller terapi med hvilke som helst genetisk konstruerte T-celler: Pasienter kan ha mottatt tidligere vaksinebehandling, anti-GD2 mAb-terapi eller terapi med noen genetisk konstruerte T-celler bortsett fra tidligere GD2 CAR T-celler terapi. Minst 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått siden noen tidligere vaksine- eller monoklonalt antistoffbehandling. Minst 42 dager må ha gått siden tidligere modifisert T-celle, naturlig drepercelle (NK) eller dendritisk celleterapi
  • Allogen stamcelletransplantasjon/infusjon: Minst 12 uker må ha gått siden allogen stamcelletransplantasjon og uten tegn på aktiv graft versus host sykdom (GVHD). Pasienter som fikk en autolog stamcelleinfusjon etter myeloablativ behandling bør være minst 6 uker fra infusjonen. Pasienter som fikk en autolog stamcelleinfusjon etter ikke-myeloablativ behandling, har ikke en utvaskingsperiode; de er kvalifisert når de oppfyller alle andre kvalifikasjonskrav, inkludert restitusjon fra akutte bivirkninger. Dette kriteriet gjelder ikke for pasienter med afereseprodukt eller brukbart T-celleprodukt tilgjengelig for bruk
• Må oppfylle parametere for aferese i henhold til institusjonelle retningslinjer. (Dette kriteriet gjelder ikke pasienter med afereseprodukt eller brukbart T-celleprodukt tilgjengelig for bruk. Kryokonserverte mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) lagret fra deltakelse i annen institusjonell celleterapi eller celleinnsamlingsstudier eller standardbehandling kan brukes til å generere det cellulære produktet i denne studien hvis de oppfyller kriteriene fastsatt i dette nye undersøkelsesstoffet (IND)
• Pasienter > 16 år må ha Karnofsky >= 50 %. Pasienter =< 16 år må ha Lansky-skala >= 50 %; eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2

• Leukocytter >= 750/mcL

  • Cytopenier som anses å være sykdomsrelaterte og ikke terapirelaterte er unntatt fra denne eksklusjonen. Pasienter må ikke være refraktære overfor transfusjoner

• Blodplater >= 75 000/mcL

  • Cytopenier som anses å være sykdomsrelaterte og ikke terapirelaterte er unntatt fra denne eksklusjonen. Pasienter må ikke være refraktære overfor transfusjoner
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oksaloeddiktransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) (For formålet med denne studien er den øvre grensen for normal [ULN] for SGOT 50 U/L og ULN for SGPT er 45 U/L) =< 5 x ULN
• Total bilirubin =< 2 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) for alder. Pasienter med Gilberts syndrom er ekskludert fra kravet om normal bilirubin, og pasienter vil ikke bli ekskludert dersom bilirubinøkning skyldes tumorinvolvering. (Gilberts syndrom finnes hos 3-10 % av den generelle befolkningen, og er preget av mild, kronisk ukonjugert hyperbilirubinemi i fravær av leversykdom eller åpen hemolyse). Merk: Voksenverdier vil bli brukt for å beregne levertoksisitet og bestemme kvalifisering

• Alder, maksimal serumkreatinin (mg/dL):

  • 1 måned til < 6 måneder: 0,2 (mann), 0,4 (kvinne)
  • 6 måneder til < 1 år: 0,5 (mann), 0,5 (kvinne)
  • 1 til < 2 år: 0,6 (mann), 0,6 (kvinnelig)
  • 2 til < 6 år: 0,8 (mann), 0,8 (kvinne)
  • 6 til < 10 år: 1 (mann), 1 (kvinne)
  • 10 til <13 år: 1,2 (mann), 1,2 (kvinne)
  • 13 til <16 år: 1,5 (mann), 1,2 (kvinne)
  • >= 16 år: 1,7 (mann), 1,4 (kvinnelig) ELLER kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 for pasienter med nivåer over institusjonsnormalen
• Kardial ejeksjonsfraksjon >= 45 % eller forkortende fraksjon >= 28 %, ingen tegn på fysiologisk signifikant perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO). Ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn
• Lungestatus: Ingen klinisk signifikant pleural effusjon. Baseline oksygenmetning > 92 % på romluft i hvile
• Nevrologisk status: Grunnlinje nevrotoksisitet lik grad 1 eller mindre

• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. Effekten av autolog GD2CART på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi cellegiftmidlene så vel som andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn med reproduksjonspotensial som er seksuelt aktive samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode). prevensjon; avholdenhet) før studiestart, for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført kjemoterapibehandling eller inntil kimær antigenreseptor (CAR) ikke lenger kan påvises, avhengig av hva som er senere. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

  • Merk: Kvinner i fertil alder er definert som de som er forbi begynnelsen av menarken og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, fullstendig hysterektomi) eller postmenopausal
• Alle pasienter >= 18 år skal kunne gi informert samtykke eller dersom ikke kan gi samtykke ha en juridisk autorisert representant (LAR) som kan gi samtykke for pasienten. For pasienter under 18 år må deres LAR (dvs. forelder eller verge) gi informert samtykke. Pediatriske pasienter vil bli inkludert i aldersegnet diskusjon og muntlig samtykke vil bli innhentet for de > 7 år, når det er hensiktsmessig, i henhold til lokale retningslinjer

Ekskluderingskriterier:

• Mottar andre aktuelle etterforskningsmidler
• Historie med anafylaktiske reaksjoner tilskrevet anti-GD2-antistoffer eller til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som GD2CART, cyklofosfamid, fludarabin eller andre midler brukt i denne studien. Historie med overfølsomhet overfor dornase alfa, eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller noen av komponentene i pulmozyme
• Pasienter som trenger systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv behandling. (En ukes utvasking fra systemisk kortikosteroid eller annen immunsuppressiv terapi er tillatt.) Bruk av fysiologiske doser av kortikosteroider (opptil 3 mg/m^2/dag prednisonekvivalent) er tillatt. Bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale eller inhalerte kortikosteroider er tillatt
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Anamnese med ytterligere malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f.eks. livmorhals, blære, bryst) med mindre ubehandlet og stabilt eller sykdomsfritt i minst 3 år
• Ubehandlet metastase i sentralnervesystemet (CNS). Pasienter med tidligere CNS-tumorinvolvering som har blitt behandlet og er stabil i minst 6 uker etter avsluttet behandling er tillatt. Pasienter som er klinisk stabile som bevist av ingen krav til kortikosteroider, ingen utviklende nevrologiske mangler og ingen progresjon av gjenværende hjerneabnormaliteter uten spesifikk terapi, er tillatt. Pasienter med asymptomatiske subcentemere CNS-lesjoner er tillatt dersom ingen umiddelbar stråling eller kirurgi er indisert
• CNS-lidelser som cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller autoimmun sykdom med CNS-involvering som etter etterforskerens vurdering kan svekke evnen til å evaluere nevrotoksisitet
• Tilstedeværelse av sopp, bakteriell, viral eller annen infeksjon som er ukontrollert. Urinveisinfeksjon (UTI), ukomplisert bakteriell faryngitt, cellulitt eller lungebetennelse er tillatt hvis man reagerer på aktiv behandling
• Pågående infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B (hepatitt B overflateantigen [HBsAg] positivt) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positivt) da immunsuppresjonen i denne studien vil utgjøre en uakseptabel risiko. En historie med HIV, hepatitt B eller hepatitt C er tillatt hvis virusmengden ikke kan påvises per kvantitativ polymerasekjedereaksjon (PCR) og/eller nukleinsyretesting
• Primær immunsvikt eller historie med systemisk autoimmun sykdom (f.eks. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av autolog GD2CART på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent og fordi kjemoterapimidlene brukt i denne studien (cyklofosfamid og fludarabin) er kategori D-midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. I tillegg, fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med cyklofosfamid/fludarabin, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cyklofosfamid/fludarabin. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Pasienter med kjente GD2-negative svulster ved validert immunhistokjemi (IHC) vil bli ekskludert fra registrering gitt endringen i risikoprofil
• Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig å gjennomføre protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholde studiekravene for deltakelse