Test d'une nouvelle thérapie cellulaire immunitaire, les lymphocytes T modifiés ciblés GD2 (GD2CART), chez les enfants, les adolescents et les jeunes adultes atteints d'ostéosarcome et de neuroblastome récidivants/réfractaires, l'essai GD2-CAR PERSIST

Critère d'intégration:

• Doit avoir un neuroblastome ou un ostéosarcome histologiquement confirmé, récurrent ou réfractaire et pour lequel les mesures curatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces. Doit avoir une vérification histologique de sa maladie au diagnostic ou à la rechute
• Pour la cohorte d'escalade de dose, doit avoir une maladie évaluable ou mesurable au moment de l'inscription

• Les patients atteints d'ostéosarcome doivent présenter au moins l'un des éléments suivants :

  • Maladie évolutive, récurrente ou réfractaire (récidive locale) ou nouvelle maladie après toutes les mesures curatives, y compris la chimiothérapie de première ligne
  • Preuve d'une maladie persistante et évolutive à l'imagerie, y compris la tomographie par émission de positrons au fludésoxyglucose F-18 (FDG-PET) métastase osseuse avide qui n'a pas réussi à obtenir une rémission complète au traitement conventionnel initial (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) et à la thérapie de sauvetage standard, à l'exclusion des métastases pulmonaires se prêtent à une résection chirurgicale

• Les patients atteints de neuroblastome doivent présenter au moins l'un des éléments suivants :

  • Nouveau site de maladie documenté sur :

    • Scanner à l'iode (I)-123 métaiodobenzylguanidine (MIBG) ou tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) ; OU ALORS
    • FDG-PET (chez les patients connus pour avoir une tumeur non avide MIBG) et les résultats de l'IRM compatibles avec la tumeur (c'est-à-dire des lésions osseuses); OU ALORS
    • Biopsie de toute lésion documentant une tumeur
  • Augmentation supérieure à 20 % dans au moins une dimension de la masse des tissus mous documentée par CT/IRM et augmentation absolue minimale de 5 mm dans la dimension la plus longue des lésions existantes. Les lésions précédemment irradiées peuvent être incluses
  • La biopsie de la moelle osseuse répond aux critères révisés des critères internationaux de réponse aux neuroblastomes (INRC) pour la maladie évolutive (MP)
  • Maladie persistante stable, telle que la réponse à la fin du traitement initial ou du traitement de sauvetage est inférieure à la réponse partielle ET a une biopsie d'au moins un site montrant une tumeur solide viable compatible avec le diagnostic initial
  • Maladie persistante répondante, définie comme au moins une réponse partielle au traitement de première ligne (c'est-à-dire au moins une réponse partielle au traitement de première ligne mais présentant toujours une maladie résiduelle par balayage MIBG, CT/IRM ou aspirations/biopsies de la moelle osseuse). Les patients de cette catégorie doivent avoir une confirmation histologique d'un neuroblastome viable à partir d'au moins un site résiduel (la tumeur observée sur la morphologie de routine de la moelle osseuse est suffisante)

• Pour les cohortes d'expansion :

  • Les patients atteints d'ostéosarcome doivent avoir une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 au moment de l'inscription
  • Les patients atteints de neuroblastome doivent avoir une maladie mesurable selon les critères ci-dessus ou une maladie évaluable par MIBG lors de l'inscription. La maladie évaluable pour l'éligibilité est définie comme une scintigraphie MIBG obtenue dans les 3 semaines précédant l'entrée dans l'étude avec une absorption positive sur au moins un site.

• Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs. Les périodes de sevrage suivantes s'appliquent à l'éligibilité à la leucaphérèse (s'applique aux patients subissant une leucaphérèse dans cette étude).

  • Chimiothérapie myélosuppressive : Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant la leucaphérèse (6 semaines si nitrosourée antérieure)
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim
  • Agent biologique, inhibiteur de la tyrosine kinase, agent ciblé, chimiothérapie métronomique : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement avec un agent biologique, un inhibiteur de la tyrosine kinase, un agent ciblé ou un régime métronomique non myélosuppresseur
  • 131I-MIBG : Au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement précédent avec 131I-MIBG
  • Anticorps monoclonaux et inhibiteurs de point de contrôle : Au moins 3 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte des deux) doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal ou un inhibiteur de point de contrôle.
  • Radiothérapie (XRT) : 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la XRT, mais au moins 6 semaines si le système nerveux central (SNC) ou les champs pulmonaires, à l'exception qu'il n'y a pas de restriction de temps pour la radiothérapie palliative avec une atteinte minimale de la moelle osseuse et que le patient a la maladie mesurable/évaluable à l'extérieur du port d'irradiation ou du site d'irradiation a une progression documentée
  • Vaccination, thérapie par anticorps monoclonaux (mAb) anti-GD2 ou thérapie avec des cellules T génétiquement modifiées : les patients peuvent avoir reçu une thérapie vaccinale antérieure, une thérapie mAb anti-GD2 ou une thérapie avec des cellules T génétiquement modifiées, à l'exception des cellules T GD2 CAR T antérieures thérapie. Au moins 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, doivent s'être écoulées depuis tout vaccin antérieur ou traitement par anticorps monoclonal. Au moins 42 jours doivent s'être écoulés depuis la précédente thérapie par cellules T modifiées, cellules tueuses naturelles (NK) ou cellules dendritiques
  • Transplantation/perfusion de cellules souches allogéniques : au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis la greffe de cellules souches allogéniques et sans signe de maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD). Les patients qui ont reçu une perfusion de cellules souches autologues après un traitement myéloablatif doivent attendre au moins 6 semaines après leur perfusion. Les patients qui ont reçu une perfusion de cellules souches autologues après un traitement non myéloablatif n'ont pas de période de sevrage ; ils sont éligibles une fois qu'ils remplissent toutes les autres conditions d'éligibilité, y compris la récupération des effets secondaires aigus. Ce critère ne s'applique pas aux patients avec un produit d'aphérèse ou un produit de lymphocytes T utilisable disponible
• Doit respecter les paramètres d'aphérèse selon les directives institutionnelles. (Ce critère ne s'applique pas aux patients disposant d'un produit d'aphérèse ou d'un produit à base de lymphocytes T utilisable. Les cellules mononucléaires du sang périphérique cryoconservées (PBMC) stockées à partir de la participation à d'autres études institutionnelles de thérapie cellulaire ou de collecte de cellules ou à la norme de soins peuvent être utilisées pour générer le produit cellulaire de cette étude si elles répondent aux critères établis dans ce nouveau médicament expérimental (IND)
• Les patients > 16 ans doivent avoir Karnofsky >= 50 %. Les patients =< 16 ans doivent avoir une échelle de Lansky >= 50 % ; ou indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leucocytes >= 750/mcL

  • Les cytopénies jugées liées à la maladie et non liées au traitement sont exemptées de cette exclusion. Les patients ne doivent pas être réfractaires aux transfusions

• Plaquettes >= 75 000/mcL

  • Les cytopénies jugées liées à la maladie et non liées au traitement sont exemptées de cette exclusion. Les patients ne doivent pas être réfractaires aux transfusions
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) (Aux fins de cette étude, la limite supérieure de la normale [LSN] pour la SGOT est de 50 U/L et l'ULN pour SGPT est de 45 U/L) =< 5 x ULN
• Bilirubine totale =< 2 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) pour l'âge. Les patients atteints du syndrome de Gilbert sont exclus de l'exigence d'une bilirubine normale et les patients ne seront pas exclus si l'élévation de la bilirubine est due à une atteinte tumorale. (Le syndrome de Gilbert touche 3 à 10 % de la population générale et se caractérise par une légère hyperbilirubinémie chronique non conjuguée en l'absence de maladie hépatique ou d'hémolyse manifeste). Remarque : les valeurs pour adultes seront utilisées pour calculer la toxicité hépatique et déterminer l'éligibilité

• Âge, créatinine sérique maximale (mg/dL) :

  • 1 mois à < 6 mois : 0,2 (homme), 0,4 (femme)
  • 6 mois à < 1 an : 0,5 (homme), 0,5 (femme)
  • 1 à < 2 ans : 0,6 (homme), 0,6 (femme)
  • 2 à < 6 ans : 0,8 (homme), 0,8 (femme)
  • 6 à < 10 ans : 1 (homme), 1 (femme)
  • 10 à < 13 ans : 1,2 (homme), 1,2 (femme)
  • 13 à < 16 ans : 1,5 (homme), 1,2 (femme)
  • >= 16 ans : 1,7 (homme), 1,4 (femme) OU Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 pour les patients dont les niveaux sont supérieurs à la normale institutionnelle
• Fraction d'éjection cardiaque >= 45 % ou fraction de raccourcissement >= 28 %, aucun signe d'épanchement péricardique physiologiquement significatif tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO). Aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif
• Etat pulmonaire : Pas d'épanchement pleural cliniquement significatif. Saturation en oxygène de base > 92 % sur l'air ambiant au repos
• Statut neurologique : neurotoxicité de base égale au grade 1 ou moins

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Les effets de GD2CART autologue sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents chimiothérapeutiques ainsi que les autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes en âge de procréer sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration préparatoire de la chimiothérapie ou jusqu'à ce que le récepteur antigénique chimérique (CAR) ne soit plus détectable, selon la dernière éventualité. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

  • Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ont dépassé le début de la ménarche et qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d., salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale, hystérectomie complète) ou post-ménopausées
• Tous les patients >= 18 ans doivent être en mesure de donner leur consentement éclairé ou, s'ils sont incapables de donner leur consentement, avoir un représentant légal autorisé (LAR) qui peut donner son consentement pour le patient. Pour les patients de moins de 18 ans, leur LAR (c'est-à-dire un parent ou un tuteur légal) doit donner son consentement éclairé. Les patients pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge et un consentement verbal sera obtenu pour ceux de > 7 ans, le cas échéant, conformément à la politique locale

Critère d'exclusion:

• Recevoir tout autre agent expérimental actuel
• Antécédents de réactions anaphylactiques attribuées aux anticorps anti-GD2 ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au GD2CART, au cyclophosphamide, à la fludarabine ou à d'autres agents utilisés dans cette étude. Antécédents d'hypersensibilité à la dornase alfa, aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants du pulmozyme
• Patients qui ont besoin d'un corticostéroïde systémique ou d'un autre traitement immunosuppresseur. (Un sevrage d'une semaine d'un corticostéroïde systémique ou d'un autre traitement immunosuppresseur est autorisé.) L'utilisation de doses physiologiques de corticoïdes (jusqu'à 3 mg/m2/jour d'équivalent prednisone) est autorisée. L'utilisation de corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intra-nasaux ou inhalés est autorisée
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Antécédents de malignité supplémentaire autre que le cancer de la peau autre que le mélanome ou le carcinome in situ (par exemple, col de l'utérus, vessie, sein) à moins qu'il ne soit pas traité et stable ou sans maladie depuis au moins 3 ans
• Métastase du système nerveux central (SNC) non traitée. Les patients présentant une atteinte tumorale du SNC antérieure qui ont été traités et qui sont stables pendant au moins 6 semaines après la fin du traitement sont autorisés. Les patients qui sont cliniquement stables, comme en témoignent l'absence de corticostéroïdes, l'absence de déficits neurologiques évolutifs et l'absence de progression d'anomalies cérébrales résiduelles sans traitement spécifique, sont autorisés. Les patients présentant des lésions subcentemeric asymptomatiques du SNC sont autorisés si aucune radiothérapie ou chirurgie immédiate n'est indiquée
• Trouble du SNC tel qu'ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou maladie auto-immune avec atteinte du SNC qui, de l'avis de l'investigateur, peut nuire à la capacité d'évaluer la neurotoxicité
• Présence d'une infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée. Une infection des voies urinaires (IVU), une pharyngite bactérienne non compliquée, une cellulite ou une pneumonie sont autorisées si elles répondent au traitement actif
• Infection en cours par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) car l'immunosuppression contenue dans cette étude posera un risque inacceptable. Des antécédents de VIH, d'hépatite B ou d'hépatite C sont autorisés si la charge virale est indétectable par réaction quantitative en chaîne par polymérase (PCR) et/ou test d'acide nucléique
• Immunodéficience primaire ou antécédents de maladie auto-immune systémique (par exemple, Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé) nécessitant une immunosuppression systémique/des agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude parce que les effets du GD2CART autologue sur le fœtus humain en développement sont inconnus et parce que les agents de chimiothérapie utilisés dans cet essai (cyclophosphamide et fludarabine) sont des agents de catégorie D avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. De plus, comme il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par cyclophosphamide/fludarabine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par cyclophosphamide/fludarabine. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients présentant des tumeurs GD2 négatives connues par immunohistochimie validée (IHC) seront exclus de l'inscription compte tenu du changement de profil de risque
• De l'avis de l'investigateur, il est peu probable de terminer les visites ou les procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou de se conformer aux exigences de participation à l'étude