Testowanie nowej terapii komórek odpornościowych, zmodyfikowanych komórek T ukierunkowanych na GD2 (GD2CART), u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z nawracającym/opornym na leczenie kostniakomięsakiem i nerwiakiem niedojrzałym, badanie GD2-CAR PERSIST

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć potwierdzonego histologicznie nerwiaka niedojrzałego lub kostniakomięsaka, który jest nawrotowy lub oporny i dla którego nie istnieją standardowe metody leczenia lub nie są one już skuteczne. Muszą mieć histologiczną weryfikację choroby w momencie rozpoznania lub nawrotu
• W przypadku kohorty, w której zwiększa się dawkę, choroba musi być możliwa do oceny lub pomiaru w momencie włączenia

• Pacjenci z kostniakomięsakiem muszą mieć co najmniej jedno z poniższych:

  • Choroba postępująca, nawracająca lub oporna na leczenie (nawrót miejscowy) lub nowa choroba po zastosowaniu wszystkich środków leczniczych, w tym chemioterapii pierwszego rzutu
  • Dowody utrzymującej się i postępującej choroby w badaniach obrazowych, w tym pozytonowej tomografii emisyjnej fludeoksyglukozy F-18 (FDG-PET), awidnych przerzutów do kości, w przypadku których nie udało się osiągnąć całkowitej remisji po wcześniejszej terapii konwencjonalnej (chirurgia, radioterapia, chemioterapia) i standardowej terapii ratunkowej, z wyłączeniem przerzutów do płuc kwalifikujące się do resekcji chirurgicznej

• Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym muszą mieć co najmniej jedno z poniższych:

  • Nowe miejsce choroby udokumentowane na:

    • Skan metajodobenzyloguanidyny jodu (I)-123 (MIBG) lub tomografia komputerowa (CT)/rezonans magnetyczny (MRI); LUB
    • FDG-PET (u pacjentów, u których wiadomo, że nowotwór nie wykazuje skłonności do MIBG) i wyniki rezonansu magnetycznego zgodne z guzem (tj. zmiany kostne); LUB
    • Biopsja dowolnej zmiany dokumentującej guz
  • Większy niż 20% wzrost w co najmniej jednym wymiarze masy tkanki miękkiej udokumentowany przez CT/MRI i minimalny bezwzględny wzrost o 5 mm w najdłuższym wymiarze w istniejących zmianach. Można uwzględnić wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe
  • Biopsja szpiku kostnego spełnia zmienione kryteria międzynarodowych kryteriów odpowiedzi na nerwiaka niedojrzałego (INRC) dla choroby postępującej (PD)
  • Stabilna, uporczywa choroba, taka, że ​​odpowiedź po zakończeniu terapii początkowej lub terapii ratunkowej jest mniejsza niż odpowiedź częściowa ORAZ biopsja co najmniej jednego miejsca wykazująca żywotny guz lity zgodny z rozpoznaniem wstępnym
  • Trwała choroba reagująca, zdefiniowana jako co najmniej częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu (tj. co najmniej częściowa odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, ale nadal ma chorobę resztkową w badaniu MIBG, CT/MRI lub aspiracjach/biopsjach szpiku kostnego). Pacjenci z tej kategorii muszą mieć histologiczne potwierdzenie żywotnego nerwiaka niedojrzałego z co najmniej jednego miejsca resztkowego (wystarczy guz widoczny w rutynowej morfologii szpiku kostnego)

• Dla kohort ekspansji:

  • Pacjenci z kostniakomięsakiem muszą mieć mierzalną chorobę według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji (v) 1.1 w momencie włączenia
  • Pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym muszą mieć mierzalną chorobę według powyższych kryteriów lub chorobę, którą można ocenić za pomocą MIBG w momencie włączenia. Chorobę kwalifikującą się do oceny definiuje się jako skan MIBG uzyskany w ciągu 3 tygodni przed włączeniem do badania z pozytywnym wychwytem w co najmniej jednym ośrodku.

• Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia. Poniższe okresy wymywania dotyczą kwalifikacji do leukaferezy (dotyczy pacjentów poddawanych leukaferezie w tym badaniu).

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymywać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od leukaferezy (6 tygodni, jeśli wcześniej stosowano nitrozomocznik)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni
  • Czynnik biologiczny, inhibitor kinazy tyrozynowej, lek celowany, chemioterapia metronomiczna: Musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia leczenia lekiem biologicznym, inhibitorem kinazy tyrozynowej, lekiem celowanym lub metronomicznym schematem niedziałania mielosupresyjnego
  • 131I-MIBG: Od wcześniejszej terapii 131I-MIBG musi upłynąć co najmniej 12 tygodni
  • Przeciwciała monoklonalne i inhibitory punktu kontrolnego: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne lub inhibitor punktu kontrolnego muszą upłynąć co najmniej 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy)
  • Radioterapia (XRT): od XRT muszą upłynąć 3 tygodnie, ale co najmniej 6 tygodni w przypadku ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub pól płucnych, z wyjątkiem tego, że nie ma ograniczeń czasowych dla radioterapii paliatywnej z minimalnym zajęciem szpiku kostnego, a pacjent ma mierzalna/możliwa do oceny choroba poza portem napromieniania lub miejscem napromieniowania ma udokumentowany postęp
  • Szczepionka, terapia przeciwciałem monoklonalnym anty-GD2 (mAb) lub terapia dowolnymi genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T: Pacjenci mogli otrzymać wcześniej szczepionkę, terapię mAb anty-GD2 lub terapię dowolnymi genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T z wyjątkiem wcześniejszej terapii limfocytami T CAR GD2 terapia. Od podania jakiejkolwiek wcześniejszej szczepionki lub przeciwciała monoklonalnego musiały upłynąć co najmniej 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy. Musi upłynąć co najmniej 42 dni od wcześniejszej terapii zmodyfikowanymi komórkami T, komórkami NK lub komórkami dendrytycznymi
  • Allogeniczny przeszczep/infuzja komórek macierzystych: Od allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych musi upłynąć co najmniej 12 tygodni i bez objawów aktywnej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Pacjenci, którzy otrzymali infuzję autologicznych komórek macierzystych po terapii mieloablacyjnej, powinni upłynąć co najmniej 6 tygodni od infuzji. Pacjenci, którzy otrzymali infuzję autologicznych komórek macierzystych po leczeniu niemieloablacyjnym, nie mają okresu wypłukiwania; kwalifikują się, gdy spełnią wszystkie inne wymagania kwalifikacyjne, w tym powrót do zdrowia po ostrych skutkach ubocznych. Kryterium to nie ma zastosowania do pacjentów posiadających dostępny do użytku produkt aferezy lub nadający się do użytku produkt komórek T
• Musi spełniać parametry aferezy zgodnie z wytycznymi instytucji. (Kryterium to nie ma zastosowania do pacjentów posiadających dostępny do użytku produkt aferezy lub nadający się do użytku produkt komórek T. Kriokonserwowane komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) przechowywane po udziale w innych instytucjonalnych badaniach nad terapią komórkową lub pobieraniem komórek lub standardem opieki mogą być użyte do wytworzenia produktu komórkowego w tym badaniu, jeśli spełniają kryteria określone w tym badanym nowym leku (IND)
• Pacjenci > 16 lat muszą mieć Karnofsky'ego >= 50%. Pacjenci =< 16 lat muszą mieć w skali Lansky'ego >= 50%; lub stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• Leukocyty >= 750/ml

  • Cytopenie uznane za związane z chorobą i niezwiązane z terapią są wyłączone z tego wyłączenia. Pacjenci nie mogą być oporni na transfuzje

• Płytki >= 75 000/ml

  • Cytopenie uznane za związane z chorobą i niezwiązane z terapią są wyłączone z tego wyłączenia. Pacjenci nie mogą być oporni na transfuzje
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) (Na potrzeby tego badania górna granica normy [GGN] dla SGOT wynosi 50 U/L i ULN dla SGPT wynosi 45 U/L) =< 5 x ULN
• Bilirubina całkowita =< 2 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) dla wieku. Pacjenci z zespołem Gilberta są wykluczeni z wymogu oznaczania prawidłowej bilirubiny, a pacjenci nie będą wykluczeni, jeśli podwyższenie poziomu bilirubiny jest spowodowane zajęciem guza. (Zespół Gilberta występuje u 3-10% ogólnej populacji i charakteryzuje się łagodną, ​​przewlekłą niezwiązaną hiperbilirubinemią przy braku choroby wątroby lub jawnej hemolizy). Uwaga: Do obliczenia toksyczności dla wątroby i określenia kwalifikowalności zostaną wykorzystane wartości dla dorosłych

• Wiek, maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl):

  • 1 miesiąc do < 6 miesięcy: 0,2 (mężczyzna), 0,4 (kobieta)
  • 6 miesięcy do < 1 roku: 0,5 (mężczyzna), 0,5 (kobieta)
  • 1 do < 2 lat: 0,6 (mężczyzna), 0,6 (kobieta)
  • 2 do < 6 lat: 0,8 (mężczyzna), 0,8 (kobieta)
  • 6 do < 10 lat: 1 (mężczyzna), 1 (kobieta)
  • 10 do <13 lat: 1,2 (mężczyzna), 1,2 (kobieta)
  • 13 do < 16 lat: 1,5 (mężczyzna), 1,2 (kobieta)
  • >= 16 lat: 1,7 (mężczyźni), 1,4 (kobiety) LUB Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z poziomami powyżej normy instytucjonalnej
• Frakcja wyrzutowa serca >= 45% lub frakcja skracania >= 28%, brak fizjologicznie istotnego wysięku osierdziowego stwierdzonego w badaniu echokardiograficznym (ECHO). Brak klinicznie istotnych wyników elektrokardiogramu (EKG).
• Stan płuc: brak klinicznie istotnego wysięku opłucnowego. Wyjściowe nasycenie tlenem > 92% w powietrzu pokojowym w stanie spoczynku
• Stan neurologiczny: Wyjściowa neurotoksyczność równa 1. stopnia lub mniej

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu. Wpływ autologicznego GD2CART na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ chemioterapeutyki, jak również inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są znane jako teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (metoda hormonalna lub mechaniczna). antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, przez cały czas udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania chemioterapii preparatywnej lub do momentu, gdy chimeryczny receptor antygenowy (CAR) nie będzie już wykrywalny, w zależności od tego, co nastąpi później. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego

  • Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety, u których pierwsza miesiączka minęła i nie są sterylne chirurgicznie (tj. po obustronnej resekcji jajowodu, obustronnej resekcji jajników, całkowitej histerektomii) lub po menopauzie
• Wszyscy pacjenci w wieku >= 18 lat muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę, a jeśli nie są w stanie wyrazić zgody, muszą mieć upoważnionego przedstawiciela prawnego (LAR), który może wyrazić zgodę w imieniu pacjenta. W przypadku pacjentów <18 lat ich LAR (tj. rodzic lub opiekun prawny) musi wyrazić świadomą zgodę. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do dyskusji odpowiedniej dla wieku, a w przypadku dzieci w wieku > 7 lat uzyskana zostanie ustna zgoda, jeśli będzie to właściwe, zgodnie z lokalnymi zasadami

Kryteria wyłączenia:

• Przyjmowanie innych obecnych agentów śledczych
• Historia reakcji anafilaktycznych przypisywanych przeciwciałom anty-GD2 lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do GD2CART, cyklofosfamidu, fludarabiny lub innych środków stosowanych w tym badaniu. Historia nadwrażliwości na dornazę alfa, produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub którykolwiek ze składników pulmozymu
• Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innego leczenia immunosupresyjnego. (Dozwolone jest jednotygodniowe wymycie z ogólnoustrojowego kortykosteroidu lub innej terapii immunosupresyjnej). Dozwolone jest stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (do 3 mg/m2/dobę w przeliczeniu na prednizon). Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowo, donosowo lub wziewnie
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Historia dodatkowego nowotworu złośliwego innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. szyjki macicy, pęcherza moczowego, piersi), chyba że nieleczona i stabilna lub wolna od choroby przez co najmniej 3 lata
• Nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci z wcześniejszym zajęciem guza OUN, który był leczony i jest stabilny przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu terapii, są dopuszczeni. Pacjenci, którzy są stabilni klinicznie, o czym świadczy brak zapotrzebowania na kortykosteroidy, brak rozwijających się ubytków neurologicznych i brak progresji resztkowych nieprawidłowości w mózgu bez specyficznej terapii, są dopuszczani. Pacjenci z bezobjawowymi zmianami w OUN w okolicy środkowego odcinka ośrodkowego układu nerwowego są dopuszczeni, jeśli nie ma wskazań do natychmiastowej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego
• Zaburzenia OUN, takie jak niedokrwienie/krwotok mózgowo-naczyniowy, otępienie, choroba móżdżku lub choroba autoimmunologiczna z zajęciem OUN, które w ocenie badacza mogą upośledzać zdolność oceny neurotoksyczności
• Obecność niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej. Zakażenie układu moczowego (ZUM), niepowikłane bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie tkanki łącznej lub zapalenie płuc jest dopuszczalne, jeśli odpowiada na aktywne leczenie
• Trwające zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (anty-HCV dodatni), ponieważ immunosupresja zawarta w tym badaniu będzie stwarzać niedopuszczalne ryzyko. Historia HIV, zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C jest dozwolona, ​​jeśli miano wirusa jest niewykrywalne za pomocą ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i / lub testu kwasu nukleinowego
• Pierwotny niedobór odporności lub układowa choroba autoimmunologiczna w wywiadzie (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) wymagająca ogólnoustrojowej immunosupresji/środków modyfikujących chorobę ogólnoustrojową w ciągu ostatnich 2 lat
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ wpływ autologicznego GD2CART na rozwijający się ludzki płód jest nieznany, a chemioterapeutyki stosowane w tym badaniu (cyklofosfamid i fludarabina) są środkami kategorii D o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponadto, ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki cyklofosfamidem/fludarabiną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona cyklofosfamidem/fludarabiną. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci ze stwierdzonymi nowotworami GD2-ujemnymi na podstawie potwierdzonej immunohistochemii (IHC) zostaną wykluczeni z włączenia do badania ze względu na zmianę profilu ryzyka
• W ocenie badacza mało prawdopodobne jest ukończenie wizyt studyjnych lub procedur wymaganych w protokole, w tym wizyt kontrolnych, lub spełnienie wymogów udziału w badaniu