Uuden immuunisoluterapian, GD2-kohdennettujen modifioitujen T-solujen (GD2CART) testaaminen lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuisilla, joilla on uusiutunut/refraktorinen osteosarkooma ja neuroblastooma, GD2-CAR PERSIST -tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Sinulla on oltava histologisesti vahvistettu neuroblastooma tai osteosarkooma, joka on uusiutuva tai refraktiivinen ja johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita. Heillä on oltava histologinen tarkastus sairaudestaan ​​diagnoosin tai uusiutumisen yhteydessä
• Annoksen korotuskohortilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus ilmoittautumisen yhteydessä

• Potilailla, joilla on osteosarkooma, on oltava vähintään yksi seuraavista:

  • Progressiivinen, uusiutuva tai refraktorinen sairaus (paikallinen uusiutuminen) tai uusi sairaus kaikkien parantavien toimenpiteiden jälkeen, mukaan lukien ensilinjan kemoterapia
  • Todisteet jatkuvasta ja etenevästä taudista kuvantamisessa, mukaan lukien fludeoksiglukoosi F-18 -positroniemissiotomografia (FDG-PET) innokas luumetastaasi, joka ei ole onnistunut saavuttamaan täydellistä remissiota alkuvaiheessa perinteisellä hoidolla (leikkaus, sädehoito, kemoterapia) ja tavanomaisella pelastushoidolla, lukuun ottamatta keuhkojen etäpesäkkeitä soveltuvat kirurgiseen resektioon

• Neuroblastoomapotilailla on oltava vähintään yksi seuraavista:

  • Uusi sairaussivusto dokumentoitu:

    • Jodi (I)-123 metaiodobentsyyliguanidiiniskannaus (MIBG) tai tietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus (MRI); TAI
    • FDG-PET (potilailla, joilla tiedetään olevan MIBG ei-innokas kasvain) ja MRI-löydökset, jotka ovat yhdenmukaisia ​​kasvaimen kanssa (eli luuvauriot); TAI
    • Biopsia mistä tahansa vauriosta, joka dokumentoi kasvaimen
  • Yli 20 %:n lisäys pehmytkudosmassan vähintään yhdessä ulottuvuudessa, joka on dokumentoitu CT/MRI:llä, ja vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys olemassa olevien leesioiden pisimmässä mittasuhteessa. Aiemmin säteilytetyt leesiot voivat olla mukana
  • Luuydinbiopsia, joka täyttää tarkistetut kansainväliset neuroblastoomavastekriteerit (INRC) etenevän taudin (PD) kriteerit
  • Stabiili jatkuva sairaus, jossa vaste alkuvaiheen hoidon tai pelastushoidon päätyttyä on pienempi kuin osittainen vaste JA jossa on biopsia vähintään yhdestä kohdasta, jossa näkyy elinkelpoinen kiinteä kasvain alkuperäisen diagnoosin mukaisesti
  • Reagoiva jatkuva sairaus, joka määritellään ainakin osittaiseksi vasteeksi etulinjan terapiaan (eli ainakin osittaiseksi vasteeksi etulinjan terapiaan, mutta sillä on silti jäännössairaus MIBG-skannauksen, CT/MRI:n tai luuytimen aspiraatioiden/biopsioiden perusteella). Tähän luokkaan kuuluvilta potilailta vaaditaan histologinen vahvistus elinkelpoisesta neuroblastoomasta vähintään yhdestä jäännöskohdasta (rutiininomaisessa luuytimen morfologiassa havaittu kasvain riittää)

• Laajennuskohorteille:

  • Osteosarkoomapotilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version (v)1.1 mukaan ilmoittautumisen yhteydessä
  • Potilailla, joilla on neuroblastooma, on oltava mitattavissa oleva sairaus edellä mainittujen kriteerien mukaan tai MIBG-arvioitava sairaus ilmoittautumisen yhteydessä. Kelpoisuuden arvioitava sairaus määritellään MIBG-skannaukseksi, joka on tehty 3 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa ja jossa positiivinen vastaanotto on vähintään yhdessä paikassa.

• Aikaisempien hoito-ohjelmien lukumäärää ei ole rajoitettu. Seuraavat huuhtoutumisajat koskevat kelpoisuutta leukafereesiin (koskee potilaita, joille tehdään leukafereesi tässä tutkimuksessa).

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaat eivät saa olla saaneet myelosuppressiivista kemoterapiaa 3 viikon kuluessa leukafereesista (6 viikkoa, jos aikaisempi nitrosourea)
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: Vähintään 7 päivää on kulunut kasvutekijähoidon päättymisestä. Vähintään 14 päivää on kulunut pegfilgrastiimin saamisesta
  • Biologinen aine, tyrosiinikinaasi-inhibiittori, kohdennettu aine, metronominen kemoterapia: vähintään 7 päivää on kulunut biologisen aineen, tyrosiinikinaasi-inhibiittorin, kohdennetun aineen tai metronomisen ei-myelosuppressiivisen hoidon päättymisestä
  • 131I-MIBG: Aiemmasta 131I-MIBG-hoidosta on oltava kulunut vähintään 12 viikkoa
  • Monoklonaaliset vasta-aineet ja tarkistuspisteestäjät: Vähintään 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) on kulunut aikaisemmasta hoidosta, joka sisälsi monoklonaalista vasta-ainetta tai tarkistuspisteen estäjää
  • Sädehoito (XRT): XRT:stä on kulunut 3 viikkoa, mutta vähintään 6 viikkoa keskushermoston (CNS) tai keuhkokenttien kohdalla, paitsi että palliatiiviselle säteilylle ei ole aikarajoitusta, kun luuytimen vaikutus on vähäinen ja potilaalla on Mitattavissa oleva/ arvioitava sairaus säteilyportin tai säteilypaikan ulkopuolella on dokumentoitu etenemisen
  • Rokotehoito, anti-GD2-monoklonaalinen vasta-aine (mAb) tai hoito millä tahansa geneettisesti muokatuilla T-soluilla: Potilaat ovat saattaneet saada aikaisempaa rokotehoitoa, anti-GD2-mAb-hoitoa tai hoitoa millä tahansa geneettisesti muokatuilla T-soluilla paitsi aikaisemmilla GD2 CAR T-soluilla terapiaa. Aiemmasta rokotteesta tai monoklonaalisesta vasta-ainehoidosta on oltava kulunut vähintään 3 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi. Vähintään 42 päivää on kulunut aikaisemmasta modifioidusta T-solu-, luonnollinen tappajasolu- (NK)- tai dendriittisoluhoidosta
  • Allogeeninen kantasolusiirto/infuusio: Allogeenisesta kantasolusiirrosta on oltava kulunut vähintään 12 viikkoa, eikä aktiivista käänteistä isäntäsoluja vastaan ​​(GVHD) ole todisteita. Potilaiden, jotka ovat saaneet autologisen kantasoluinfuusion myeloablatiivisen hoidon jälkeen, tulee olla vähintään 6 viikkoa infuusion jälkeen. Potilailla, jotka saivat autologisen kantasoluinfuusion ei-myeloablatiivisen hoidon jälkeen, ei ole poistumisjaksoa; ne ovat kelpoisia, kun ne täyttävät kaikki muut kelpoisuusvaatimukset, mukaan lukien toipuminen akuuteista sivuvaikutuksista. Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on käytettävissä afereesituote tai käyttökelpoinen T-solutuote
• Afereesin on täytettävä laitoksen ohjeiden mukaiset parametrit. (Tämä kriteeri ei koske potilaita, joilla on käytettävissä afereesituote tai käyttökelpoinen T-solutuote. Kryosäilöttyjä perifeerisen veren mononukleaarisoluja (PBMC), jotka on säilytetty osallistumisesta muihin laitoshoitoon tai solunkeräystutkimuksiin tai hoitostandardiin, voidaan käyttää solutuotteen tuottamiseen tässä tutkimuksessa, jos ne täyttävät tässä uudessa tutkimuslääkkeessä (IND) asetetut kriteerit.
• Yli 16-vuotiailla potilailla on oltava Karnofsky >= 50 %. Potilailla =< 16-vuotiailla on oltava Lansky-asteikko >= 50 %; tai Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​=< 2

• Leukosyytit >= 750/mcl

  • Sytopeniat, joiden katsotaan liittyvän sairauteen eivätkä terapiaan, on vapautettu tästä poissulkemisesta. Potilaat eivät saa kestää verensiirtoja

• Verihiutaleet >= 75 000/mcl

  • Sytopeniat, joiden katsotaan liittyvän sairauteen eivätkä terapiaan, on vapautettu tästä poissulkemisesta. Potilaat eivät saa kestää verensiirtoja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) (Tätä tutkimusta varten SGOT:n normaalin yläraja [ULN] on 50 U/L ja SGPT:n ULN on 45 U/L) = < 5 x ULN
• Kokonaisbilirubiini = < 2 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat jätetään normaalin bilirubiinivaatimuksen ulkopuolelle, eikä potilaita suljeta pois, jos bilirubiinin nousu johtuu kasvaimesta. (Gilbertin oireyhtymää esiintyy 3–10 %:lla väestöstä, ja sille on tyypillistä lievä, krooninen konjugoitumaton hyperbilirubinemia ilman maksasairautta tai ilmeistä hemolyysiä). Huomautus: Aikuisten arvoja käytetään maksatoksisuuden laskemiseen ja kelpoisuuden määrittämiseen

• Ikä, seerumin kreatiniinin enimmäisarvo (mg/dl):

  • 1 kk - < 6 kuukautta: 0,2 (mies), 0,4 (nainen)
  • 6 kuukaudesta < 1 vuoteen: 0,5 (mies), 0,5 (nainen)
  • 1 - < 2 vuotta: 0,6 (mies), 0,6 (nainen)
  • 2 - < 6 vuotta: 0,8 (mies), 0,8 (nainen)
  • 6 - < 10 vuotta: 1 (mies), 1 (nainen)
  • 10 - < 13 vuotta: 1,2 (mies), 1,2 (nainen)
  • 13 - < 16 vuotta: 1,5 (mies), 1,2 (nainen)
  • >= 16 vuotta: 1,7 (mies), 1,4 (nainen) TAI kreatiniinipuhdistuma tai glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2 potilaille, joiden taso on korkeampi kuin laitosnormaali
• Sydämen ejektiofraktio >= 45 % tai lyhentyvä fraktio >= 28 %, ei näyttöä fysiologisesti merkitsevästä sydänpussieffuusiosta, joka on määritetty kaikukardiogrammilla (ECHO). Ei kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä
• Keuhkojen tila: Ei kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota. Perustason happisaturaatio > 92 % huoneen ilmasta levossa
• Neurologinen tila: Lähtötilan neurotoksisuus on luokkaa 1 tai vähemmän

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti. Autologisen GD2CARTin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska tässä tutkimuksessa käytettyjen kemoterapia-aineiden sekä muiden terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja lisääntymiskykyisten miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia, on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä). raskaudenehkäisy; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta kemoterapian valmistelevan annon päättymisen jälkeen tai kunnes kimeeristä antigeenireseptoria (CAR) ei enää voida havaita, sen mukaan kumpi on myöhempi. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille

  • Huomautus: Hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään kuukautisten alkamisen jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto, täydellinen kohdunpoisto) tai vaihdevuosien jälkeen
• Kaikkien yli 18-vuotiaiden potilaiden tulee pystyä antamaan tietoinen suostumus tai jos he eivät pysty antamaan suostumusta, heillä on oltava laillinen valtuutettu edustaja (LAR), joka voi antaa suostumuksen potilaalle. Alle 18-vuotiaiden potilaiden LAR:n (eli vanhemman tai laillisen huoltajan) on annettava tietoinen suostumus. Lapsipotilaat otetaan mukaan iän mukaiseen keskusteluun, ja yli 7-vuotiaille hankitaan suullinen suostumus tarvittaessa paikallisten käytäntöjen mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden nykyisten tutkimusagenttien vastaanottaminen
• Aiempi anafylaktinen reaktio, joka johtuu anti-GD2-vasta-aineista tai yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin GD2CART, syklofosfamidi, fludarabiini tai muut tässä tutkimuksessa käytetyt aineet. Aiempi yliherkkyys dornaasi alfalle, kiinanhamsterin munasarjatuotteille tai jollekin pulmozyymin aineosalle
• Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä kortikosteroidia tai muuta immunosuppressiivista hoitoa. (Systeemisestä kortikosteroidihoidosta tai muusta immunosuppressiivisesta hoidosta viikon poisto on sallittu.) Fysiologisten kortikosteroidiannosten käyttö (enintään 3 mg/m^2/vrk prednisoniekvivalenttia) on sallittu. Paikallisten, okulaaristen, nivelensisäisten, nenänsisäisten tai inhaloitavien kortikosteroidien käyttö on sallittua
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta), ellei se ole hoitamaton ja vakaa tai taudista vapaa vähintään 3 vuoden ajan
• Hoitamaton keskushermoston (CNS) etäpesäke. Potilaat, joilla on aiemmin ollut keskushermoston kasvain, jotka on hoidettu ja jotka ovat stabiileja vähintään 6 viikkoa hoidon päättymisen jälkeen, ovat sallittuja. Potilaat, jotka ovat kliinisesti stabiileja, mikä osoittaa, ettei kortikosteroideille vaadita, ei kehittyviä neurologisia puutteita eikä jäännösaivojen poikkeavuuksien etenemistä ilman erityistä hoitoa, ovat sallittuja. Potilaat, joilla on oireettomia subsenmeerisiä keskushermostovaurioita, ovat sallittuja, jos välitöntä sädehoitoa tai leikkausta ei ole aiheellista
• Keskushermoston häiriö, kuten aivoverisuonten iskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivojen sairaus tai autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermostosairaus ja jotka voivat tutkijan arvion mukaan heikentää kykyä arvioida neurotoksisuutta
• Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu hallitsematon infektio. Virtsatieinfektio (UTI), komplisoitumaton bakteeriperäinen nielutulehdus, selluliitti tai keuhkokuume ovat sallittuja, jos ne reagoivat aktiiviseen hoitoon
• Jatkuva ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B (hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg]-positiivinen) tai hepatiitti C-viruksen (anti-HCV-positiivinen) aiheuttama infektio, koska tämän tutkimuksen sisältämä immunosuppressio aiheuttaa kohtuuttoman riskin. HIV:n, hepatiitti B:n tai hepatiitti C:n historia sallitaan, jos viruskuormitusta ei voida havaita kvantitatiivisen polymeraasiketjureaktion (PCR) ja/tai nukleiinihappotestin perusteella.
• Primaarinen immuunipuutos tai systeeminen autoimmuunisairaus (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), joka vaatii systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana
• Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska autologisen GD2CART:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta ja koska tässä tutkimuksessa käytetyt kemoterapia-aineet (syklofosfamidi ja fludarabiini) ovat D-luokan aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Lisäksi, koska äidin syklofosfamidi/fludarabiinihoidon seurauksena on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imeväisille, joten imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan syklofosfamidilla/fludarabiinilla. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita
• Potilaat, joilla tiedetään GD2-negatiivisia kasvaimia validoidun immunohistokemian (IHC) perusteella, suljetaan pois ilmoittautumisesta riskiprofiilin muutoksen vuoksi
• Tutkijan arvion mukaan ei todennäköisesti suoriteta protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai -menettelyjä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia