安罗替尼联合多西紫杉醇治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的试验

纳入标准：

• 受试者自愿加入研究并签署知情同意书，依从性好，配合随访。
• EGFR突变阳性、ALK突变阴性；接受EGFR靶向和化疗一线治疗后疾病进展的患者。
• 对EGFR靶向治疗耐药的患者需要接受T790M突变检测。 如果测试呈阳性且患者未口服奥希替尼或阿莫替尼，则患者需要口服奥希替尼或阿莫替尼，并在入组前取得进展。
• ≥ 18 岁且≤ 75 岁；女性或男性。
• 通过组织学或细胞学（使用美国癌症联合委员会于 2018 年 1 月 1 日公布的新版分期）诊断为局部晚期和/或转移性 NSCLC（IIIB、IIIC 或 IV 期），或复发性非鳞状非小细胞肺癌。 注：既往治疗失败指（1）治疗期间或末次治疗后有明确的影像学和临床证据证实疾病进展； (2)患者因不能耐受的不良事件退出治疗，不能耐受的不良事件是指≥IV级血液学毒性或≥III级非血液学毒性或≥CTC AE中心/肝/肾等主要器官2级损害4.0。
• 至少有一处未接受过放疗的靶病灶，通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）可以准确测量至少一个方向（需要记录最大直径），其中最大肿瘤直径 >10 mm；淋巴结最短直径＞15mm。
• 预计生存时间：至少3个月
• 心电图PS：0-1
• 其他治疗造成的损伤已恢复（NCI-CTCAE 4.0版本分类≤1级）；放疗（局部姑息性放疗除外）≥2周。

• 主要器官功能正常，符合以下标准

  1. 应符合血常规检查标准（14天内未输血及血液制品）：HB≥90g/L；主动降噪≥1.5×10^9/L；血小板≥80×10^9/L；
  2. 生化检查必须符合以下标准：TBIL<1.5ULN； ALT 和 AST < 2.5ULN，以及肝转移 < 5ULN 的患者；血清 Cr ≤ 1.25ULN 或内源性肌酐清除率 > 45ml/min（Cockcroft-Gault 公式）；
• 有生育能力的妇女必须采取可靠的避孕措施或在研究入组前 7 天内血清或尿液妊娠试验结果为阴性，并且愿意在整个治疗期间和治疗后至少 8 周内使用和利用适当的避孕方法最后一次试药管理。 男性参与者应同意在整个治疗过程中以及在最后一次测试药物给药或手术绝育后至少 8 周内使用和利用适当的避孕方法。

排除标准：

• 肺鳞癌（包括腺鳞癌）；小细胞肺癌（包括肺癌混合小细胞肺癌和非小细胞肺癌）；
• 曾用过盐酸安罗替尼、多西紫杉醇；多西紫杉醇的术后辅助治疗是可以接受的。
• 影像学（CT或MRI）显示肿瘤病灶距大血管的距离≤5mm，或有中心性肿瘤侵犯局部大血管；或有明显肺腔或坏死性肿瘤；

• 病史及综合史：

  1. 显着脑转移、癌性脑膜炎、脊髓压迫或脑部或软脑膜疾病CT或MRI影像学筛查（入组前28天内完成治疗且症状稳定的脑转移患者可入组，但须经医院确认）脑MRI、CT或静脉造影评估无脑出血症状）；
  2. 患者正在参加其他临床研究。
  3. 其他需要同时治疗的活动性恶性肿瘤；
  4. 有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌患者除外，且已接受可能的治愈性治疗且自治疗开始后5年内无疾病复发；
  5. 既往有全身抗肿瘤治疗相关不良反应（不包括脱发）且未恢复至NCI-CTCAE≤1级的患者；
  6. 血液凝固异常（INR > 1.5 或凝血酶原时间（PT） > ULN + 4 秒或 APTT > 1.5 ULN），有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗；注：在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤1.5的前提下，允许使用小剂量肝素（成人日剂量60万～12000U）或小剂量阿司匹林（日剂量≤100mg）用于预防；
  7. 肾功能不全：尿常规提示尿蛋白≥++，或证实24小时尿蛋白≥1.0g；
  8. 接受过大手术或有严重外伤的受试者入组前手术或外伤的影响已消除少于 14 天；
  9. 需要全身治疗的严重急性或慢性感染；
  10. 患有严重心血管疾病：心肌缺血或Ⅱ级以上心肌梗死，心律失常控制不佳（包括男性QTc间期≥450 ms，女性≥470 ms）；根据NYHA标准，III至IV级功能不全，或心脏彩色多普勒超声检查提示左心室射血分数（LVEF）<50%；
  11. 目前存在≥CTCAE 2 级的周围神经病变，外伤引起的除外；
  12. 需要治疗的呼吸综合征（≥CTC AE 2级呼吸困难）、浆液性积液（包括胸腔积液、腹水、心包积液）；
  13. 长期未愈合的伤口或骨折；
  14. 用高剂量糖皮质激素治疗的失代偿性糖尿病或其他疾病；
  15. 对口服药物吸收有显着影响的因素，如吞咽困难、慢性腹泻、肠梗阻等；
  16. 入组前3个月内出现有临床意义的咯血（每日咯血量大于50ml）；或有明显的临床出血症状或明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线大便潜血++及以上，或患有血管炎；
  17. 入组前12个月内发生动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；
  18. 计划进行全身抗肿瘤治疗，包括细胞毒性治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗。 分组前3周内行大范围放疗（EF-RT）或分组前2周内行有限野放疗评价肿瘤病灶；
  19. 两种或两种以上联合治疗无法控制的高血压（收缩压≥145 mmHg或舒张压≥90 mmHg）；
  20. 有滥用精神药物史且戒不掉或有精神障碍的；

• 体格检查和实验室检查结果

  1. 已知的 HIV 检测阳性或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史；
  2. 未经治疗的活动性肝炎（乙型肝炎：HBsAg 阳性且 HBV DNA ≥500 IU/ml；丙型肝炎：HCV RNA 阳性且肝功能异常）；合并乙肝和丙肝感染；
• 其他根据研究者判断可能导致研究中途终止的因素，如其他严重疾病或严重的实验室检测异常或危及患者安全的因素，或检测数据和样本采集的家庭或社会因素。