131I-Omburtamab，用于复发性髓母细胞瘤和室管膜瘤

纳入标准：第 1 层

• 经组织学确诊为复发性、进展性或标准治疗难治性髓母细胞瘤的患者。 所有肿瘤在初次诊断或复发时都必须进行组织学验证。 注意：对于本研究，难治性疾病被具体定义为常规 MRI 上存在持续异常，可通过组织学（组织样本）或高级成像（即扩散加权序列或 MR 光谱）进一步区分。
• 患者必须患有疾病，定义为在 MRI 上两个垂直直径上可测量的肿瘤，或弥漫性软脑膜疾病，或可能无法在两个垂直直径上测量的疾病的明确 MRI 证据。 入组时，患者脑脊液中可能有肿瘤细胞，有或没有疾病的影像学证据。
• 入组时患者必须 < 22 岁。
• 放射免疫疗法 (131I-omburtamab) 的方案治疗将需要存在适当的脑室内通路装置（例如，可编程脑室腹膜 [VP] 分流器或 Ommaya 储液器）。 患者在研究登记时不需要现有的可编程 VP 分流器或 Ommaya，但必须愿意并能够接受外科手术，以便在放射免疫治疗之前放置一个。 注意：现有无可编程组件的脑室内 VP 分流患者必须愿意并能够在使用 131I-omburtamab 治疗之前对分流进行修改。
• 患者必须在先前的颅脊髓照射 (CSI) 治疗后有复发、进展或难治性髓母细胞瘤，有或没有先前的化疗，除非 CSI 是禁忌症或由于潜在的医疗条件被确定为不符合患者的最佳利益或被患者/家属拒绝. 患者必须经历过不超过两次的髓母细胞瘤复发或患有难治性疾病。 注意：有放射治疗禁忌症的患者仍然符合条件。
• 患者必须在入组前至少 21 天接受过已知骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂，如果之前使用过亚硝基脲，则必须至少 42 天。
• 生物制剂或研究药物（抗肿瘤）——患者必须已从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在研究登记前 ≥ 7 天接受了最后一剂研究药物或生物制剂。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
• 单克隆抗体治疗和已知半衰期延长的药物 - 患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在研究登记前 ≥ 21 天接受了最后一剂该药物。

• 辐射 - 患者必须接受以下最后一部分：

  1. 颅脊髓照射、全脑照射、全身照射或照射 >= 骨盆或脊柱的 50% 在研究登记前 24 周。 出于协议目的指定为“可测量”的肿瘤必须在研究登记前 12 周内未接受过辐射。
  2. 在研究登记前至少 14 天对有症状的转移性疾病区域进行局部放疗。
• 干细胞移植 (SCT) - 对于自体 SCT >= 3 个月必须在研究登记前过去。
• 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 1 周。 详细的基线神经系统检查应清楚地记录患者在研究登记时的神经系统状态。 如果癫痫发作得到控制并且使用非酶诱导抗惊厥药，则可以招募患有癫痫症的患者。 患者不得在参加研究前 1 周内服用酶诱导抗癫痫药物。
• 在参加研究之前 2 周内评估的 Karnofsky 绩效量表（KPS 用于 > 16 岁）或 Lansky 绩效评分（LPS 用于 ≤ 16 岁）必须≥ 50%。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。

• 器官功能 - 患者必须具备：

  1. 外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1 x 10^9/ L（不得在入组前 7 天内未接受 G-CSF 或入组前 14 天内未接受培非格司亭）
  2. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/ L（不受支持，定义为研究入组前 7 天内未输注血小板）
  3. 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（可能接受浓缩红细胞 [PRBC] 输血）
  4. 基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合表 1 中标准但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 mL/min/1.73 的患者 m^2 符合条件。
  5. 应通过试纸分析法筛查尿蛋白。 如果试纸上的蛋白质 ≥ 2+，则应计算尿蛋白肌酐 (UPC) 比率。 如果 UPC 比值 > 0.5，则应获得 24 小时尿蛋白，并且该水平应 < 1000 mg/24 小时用于患者入组。
  6. 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
  7. ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) < 5 x 机构正常上限 (ULN)
  8. INR/PT ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
• 在稳定剂量的药物治疗下，高血压必须得到很好的控制（≤ 95%）。
• 在参加本研究之前，患者必须已经从任何外科手术中恢复过来。
• HIV 感染者 - 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者必须在研究登记前 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗，且病毒载量无法检测。
• 乙肝慢性感染者——对于已知有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 丙型肝炎 (HCV) 感染者 - 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 目前正在接受治疗的已知 HCV 感染患者如果 HCV 病毒载量检测不到，则符合条件。
• 皮质类固醇——在研究登记前至少 7 天以稳定或递减剂量接受地塞米松治疗的患者符合条件。
• 生长因子——患者必须在入组前至少 1 周（例如非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）或至少 2 周内停止使用聚乙二醇生长因子。
• 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇被排除在本研究之外。 有生育能力的女性患者在入组前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 有生育能力或可能成为孩子父亲的患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲，同时在本研究中接受治疗，并在贝伐珠单抗治疗完成后持续至少 6 个月。
• 患者或父母/监护人可以理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意书。

排除标准：第 1 层

• 患者之前不得接受贝伐珠单抗、伊立替康和替莫唑胺联合治疗。
• 有严重或未愈合伤口、溃疡或骨折的患者不符合本研究的条件。
• 患者在参加研究前 6 个月内不得有腹瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史。
• 患者不得有已知的出血素质或凝血病。
• 患者在参加研究前的最后 6 个月内不得患有严重的血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤、深静脉或动脉血栓形成）。
• 患者不得患有已知的血栓形成性疾病（即蛋白 S、蛋白 C 或抗凝血酶 III 缺乏症、因子 V Leiden、因子 II G20210A 突变、同型半胱氨酸血症或抗磷脂抗体综合征）。 无血栓形成史的患者无需检测。
• 在研究登记前 14 天内获得的基线 MRI 上，患者不得有新的 CNS 出血证据。
• 在过去 6 个月内有中风、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作 (TIA)、严重或不稳定心绞痛、外周血管疾病或 II 级或更严重的充血性心力衰竭病史的患者不符合资格。
• 患者不得有严重的和控制不当的心律失常。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或其他重组人抗体过敏的患者不符合条件。
• 患者目前服用的非甾体抗炎药、氯吡凝胶、双嘧达莫或阿司匹林治疗不得> 81 mg/天。
• 母乳喂养的女性患者不符合本研究的条件，除非她们同意不进行母乳喂养。
• 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险，或会干扰研究程序或结果。 患有既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗有可能干扰本试验研究方案的安全性或有效性评估。
• 正在接受任何其他抗癌或研究性药物治疗的患者不符合资格。

• 目前正在接受以下任何药物且不能在入组前 7 天停药的患者不符合资格：

  1. 已知的 CYP3A4/5 强效和中效诱导剂或抑制剂，包括酶诱导抗惊厥药 (EIACD)、葡萄柚、紫锥花、杂交葡萄柚、柚子、杨桃和塞维利亚橙
  2. 治疗指数窄的 CYP3A4/5 底物
  3. 草药制剂/药物（维生素除外）包括但不限于：圣约翰草、卡瓦、麻黄（麻黄）、银杏、脱氢表雄酮 (DHEA)、育亨宾、锯棕榈、黑升麻和人参。 患者应在入组前至少 7 天停止使用所有草药和膳食补充剂。
• 研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究限制所需的后续研究。

筛选的纳入标准：第 2 层

• 对于组织学诊断为室管膜瘤的患者，必须在参加 PBTC-058 之前获得 B7H3 筛查同意书。
• 患者必须有 B7H3 (CD276) 肿瘤反应性证据才有资格接受治疗。 可以使用先前使用 CLIA 认证的免疫组织化学 (IHC) 测定法检测 B7H3 (CD276) 肿瘤反应性的结果。 对于之前没有来自 CLIA 实验室的 B7H3 测试结果的患者，必须将样品发送到 MSKCC。
• 经组织学确诊为复发性、进展性或标准治疗难治性室管膜瘤的患者。 所有肿瘤在初次诊断或复发时都必须进行组织学验证。 注意：对于本研究，难治性疾病被具体定义为常规 MRI 上存在持续异常，可通过组织学（组织样本）或高级成像（即扩散加权序列或 MR 光谱）进一步区分。
• 患者在筛查时脑脊液中可能有肿瘤细胞，有或没有疾病的影像学证据。
• 患者在筛选时必须小于 22 岁。
• 研究入组的潜在资格——应预期为该试验筛选的患者符合方案中概述的治疗标准。

入学纳入标准：第 2 层

• 经组织学确诊为复发性、进展性或标准治疗难治性室管膜瘤的患者。 所有肿瘤在初次诊断或复发时都必须进行组织学验证。
• 通过在 CLIA 认证实验室进行的 IHC，患者必须对 B7H3 反应呈阳性。
• 入组时，患者脑脊液中可能有肿瘤细胞，有或没有疾病的影像学证据。 患者在研究登记时不需要患有可测量或可评估的疾病。
• 入组时患者必须小于 22 岁。
• 脑室内通路装置——放射免疫疗法 (131I-omburtamab) 的方案治疗将需要适当的脑室内通路装置（例如，可编程脑室腹膜 [VP] 分流器或 Ommaya 储液器）。 患者在研究登记时不需要现有的可编程 VP 分流器或 Ommaya，但必须愿意并能够接受外科手术，以便在放射免疫治疗之前放置一个。 注意：现有无可编程组件的脑室内 VP 分流患者必须愿意并能够在使用 131I-omburtamab 治疗之前对分流进行修改。
• 患者在接受局灶性或颅脊髓照射 (CSI) 治疗后必须患有复发性或难治性室管膜瘤，除非患者/家属禁忌或拒绝 CSI。 对该层的先前复发次数没有限制。 注意：有放射治疗禁忌症的患者仍然符合条件。
• 患者必须在入组前至少 21 天接受过已知骨髓抑制性抗癌治疗的最后一剂，如果之前使用过亚硝基脲，则必须至少 42 天。
• 生物制剂或研究药物（抗肿瘤）——患者必须已经从任何可能与药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在研究登记前 ≥ 7 天接受了最后一剂研究药物或生物制剂。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。
• 单克隆抗体治疗和已知半衰期延长的药物——患者必须已经从任何可能与该药物相关的急性毒性中恢复过来，并且在参加研究前 ≥ 21 天接受了最后一剂该药物。

• 患者必须有他们的最后一部分：

  1. 颅脊髓辐射、全脑辐射、全身辐射或辐射 >= 骨盆或脊柱的 50% 在研究登记前 24 周。 出于协议目的指定为“可测量”的肿瘤必须在研究登记前 12 周内未接受过辐射。
  2. 在研究登记前 14 天对有症状的转移性疾病区域进行局部放疗。
• 患有神经功能缺损的患者在入组前应至少稳定 1 周。 详细的基线神经系统检查应清楚地记录患者在研究登记时的神经系统状态。 如果癫痫发作得到控制并且使用非酶诱导抗惊厥药，则可以招募患有癫痫症的患者。 患者不得在参加研究前 1 周内服用酶诱导抗癫痫药物。
• 在参加研究之前 2 周内评估的 Karnofsky 绩效量表（KPS 用于 > 16 岁）或 Lansky 绩效评分（LPS 用于 ≤ 16 岁）必须≥ 50%。 由于神经系统缺陷而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以走动以评估表现评分。

• 器官功能

  1. 外周血绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1 x 10^9/ L（不得在入组前 7 天内接受 G-CSF 或入组前 14 天内接受 pegfilgrastim）
  2. 血小板计数 ≥ 100 x 10^9/ L（不受支持，定义为研究入组前 7 天内未输注血小板）
  3. 血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL（可能接受 PRBC 输血）
  4. 基于年龄/性别的血清肌酐。 不符合标准但 24 小时肌酐清除率或 GFR（放射性同位素或碘酞酸盐）≥ 70 mL/min/1.73 的患者 m^2 符合条件。
  5. 总胆红素≤ 1.5 x 机构年龄正常上限 (ULN)
  6. ALT (SGPT) 和 AST (SGOT) < 5 x 机构年龄正常上限 (ULN)
• HIV 感染者 - 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 的患者必须在研究登记前 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗，且病毒载量无法检测。
• 乙肝慢性感染者——对于已知有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果需要，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到。
• 丙型肝炎 (HCV) 感染者 - 已知有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 目前正在接受治疗的已知 HCV 感染患者如果 HCV 病毒载量检测不到，则符合条件。
• 皮质类固醇——在研究登记前至少 7 天以稳定或递减剂量接受地塞米松治疗的患者符合条件。
• 生长因子——患者必须在入组前至少 1 周（例如非格司亭、沙格司亭或促红细胞生成素）或培非格司亭至少 2 周内停止使用所有集落形成生长因子。
• 由于动物/人类研究中观察到的胎儿和致畸不良事件的风险，孕妇被排除在本研究之外。 有生育能力的女性患者在入组前必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。
• 育龄或育儿潜力患者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲，同时在本研究中接受治疗，并在最后一剂 131I-omburtamab 后持续至少 40 天。
• 患者或父母/监护人可以理解同意并愿意根据机构指南签署书面知情同意书。

入学排除标准：第 2 层

• 母乳喂养的女性患者不符合本研究的条件，除非她们同意不进行母乳喂养。
• 患有任何临床上显着的无关全身性疾病（严重感染或显着的心脏、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，研究者认为这些疾病会损害患者耐受方案治疗的能力，使他们面临额外的毒性风险或会干扰与研究程序或结果。 患有既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗有可能干扰本试验研究方案的安全性或有效性评估。
• 正在接受任何其他抗癌或研究性药物治疗的患者不符合资格。
• 研究者认为患者不愿意或不能返回进行必要的随访或获得评估治疗毒性或遵守药物管理计划、其他研究程序和研究限制所需的后续研究。