131I-Omburtamab, u recidivujícího meduloblastomu a ependymomu

KRITÉRIA ZAHRNUTÍ: Vrstva 1

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou meduloblastomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní na standardní léčbu. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době počáteční diagnózy nebo recidivy. Poznámka: Pro tuto studii je refrakterní onemocnění specificky definováno jako přítomnost přetrvávající abnormality na konvenční MRI, která se dále odlišuje histologií (vzorek tkáně) nebo pokročilým zobrazením, tj. difúzně váženými sekvencemi nebo MR spektroskopií.
• Pacienti musí mít onemocnění definované jako nádor měřitelný ve dvou kolmých průměrech na MRI, NEBO difuzní leptomeningeální onemocnění, NEBO jasný důkaz MRI o onemocnění, které nemusí být měřitelné ve dvou kolmých průměrech. Pacienti mohou mít nádorové buňky v CSF s rentgenovým průkazem onemocnění nebo bez něj v době zařazení.
• V době zařazení musí být pacientům < 22 let.
• Protokolová léčba radioimunoterapií (131I-omburtamab) bude vyžadovat přítomnost vhodného zařízení pro intraventrikulární přístup (např. programovatelný ventrikuloperitoneální [VP] zkrat nebo rezervoár Ommaya). Pacienti nemusí mít v době zařazení do studie existující programovatelný VP shunt nebo Ommaya, ale musí být ochotni a schopni podstoupit chirurgický zákrok, aby mu byl umístěn před radioimunoterapií. Poznámka: Pacienti s existujícím intraventrikulárním VP zkratem bez programovatelné komponenty musí být ochotni a schopni podstoupit úpravu zkratu před léčbou 131I-omburtamabem.
• Pacienti musí mít recidivující, progresivní nebo refrakterní meduloblastom po předchozí léčbě kraniospinálním ozářením (CSI) s předchozí chemoterapií nebo bez ní, pokud není CSI kontraindikována nebo není rozhodnuto, že není v nejlepším zájmu pacienta kvůli základním zdravotním stavům nebo ji pacient/rodina odmítla . Pacienti nesměli mít více než dvě recidivy meduloblastomu nebo mít refrakterní onemocnění. Poznámka: Pacienti s kontraindikací radiační terapie jsou stále způsobilí.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud předcházeli nitrosomočovině.
• Biologické nebo výzkumné činidlo (antineoplastikum) - Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s činidlem a dostat poslední dávku zkoumaného nebo biologického činidla ≥ 7 dní před zařazením do studie. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
• Léčba monoklonálními protilátkami a látkami se známými prodlouženými poločasy - Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostal poslední dávku látky ≥ 21 dní před zařazením do studie.

• Radiace – Pacienti museli mít poslední část:

  1. Kraniospinální ozáření, ozáření celého mozku, ozáření celého těla nebo ozáření >= 50 % pánve nebo páteře 24 týdnů před zařazením do studie. Nádor označený jako "měřitelný" pro účely protokolu nesmí být ozařován během 12 týdnů před zařazením do studie.
  2. Fokální záření do oblastí symptomatického metastatického onemocnění alespoň 14 dní před zařazením do studie.
• Transplantace kmenových buněk (SCT) – U autologní SCT musí před zařazením do studie uplynout >= 3 měsíce.
• Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficit stabilní minimálně 1 týden před zařazením. Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do studie. Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty kontrolovány a užívají antikonvulziva neindukující enzymy. Pacienti nesmí během 1 týdne před zařazením do studie užívat antiepileptika indukující enzymy.
• Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené během 2 týdnů před zařazením do studie musí být ≥ 50 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Funkce orgánů – Pacienti musí mít:

  1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 10^9/l (nesmí dostat G-CSF během 7 dnů před zařazením nebo pegfilgrastim během 14 dnů před zařazením)
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (nepodporovaný, definovaný jako žádná transfuze krevních destiček během 7 dnů před zařazením do studie)
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek [PRBC])
  4. Sérový kreatinin podle věku/pohlaví. Pacienti, kteří nesplňují kritéria v tabulce 1, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé.
  5. Protein v moči by měl být vyšetřen analýzou měrkou. Pokud je protein na měrce ≥ 2+, měl by se vypočítat poměr proteinu a kreatininu v moči (UPC). Pokud je poměr UPC > 0,5, měl by být získán protein v moči za 24 hodin a hladina by měla být < 1000 mg/24 hodin pro zařazení pacienta.
  6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
  7. ALT (SGPT) a AST (SGOT) < 5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  8. INR/PT ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Hypertenze musí být dobře kontrolována (≤ 95. percentil) stabilními dávkami léků.
• Pacienti se musí před zařazením do této studie zotavit z jakéhokoli chirurgického zákroku.
• Jedinci infikovaní HIV - Pacienti, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience (HIV), musí být na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Chronicky infikovaní jedinci Hep B – U pacientů se známými známkami chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Jedinci infikovaní hepatitidou C (HCV) – Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti se známou infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Kortikosteroidy – způsobilí jsou pacienti, kteří dostávají dexamethason ve stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 7 dnů před zařazením do studie.
• Růstové faktory - Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie alespoň 1 týden před zařazením (např. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin) nebo alespoň 2 týdny v případě pegfilgrastimu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech. Pacientky ve fertilním věku musí mít před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacientky ve fertilním věku nebo v potenciálu být otcem dětí musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu alespoň 6 měsíců po dokončení léčby bevacizumabem.
• Pacient nebo rodič/opatrovník rozumí souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ: Vrstva 1

• Pacienti nesměli dříve dostávat kombinaci bevacizumab, irinotekan a temozolomid.
• Pacienti s vážnou nebo nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Pacienti nesmí mít v anamnéze břišní píštěl, gastrointestinální perforaci nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti nesmí mít známou krvácivou diatézu nebo koagulopatii.
• Pacienti nesmí mít významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu, hlubokou žilní nebo arteriální trombózu) během posledních 6 měsíců před zařazením do studie.
• Pacienti nesmí mít známý trombofilní stav (tj. nedostatek proteinu S, proteinu C nebo antitrombinu III, faktor V Leiden, mutace faktoru II G20210A, homocysteinémie nebo syndrom antifosfolipidových protilátek). Testování není nutné u pacientů bez trombofilní anamnézy.
• Pacienti nesmí mít známky nového krvácení do CNS na základě MRI získané během 14 dnů před zařazením do studie.
• Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, tranzitorní ischemické ataky (TIA), těžkou nebo nestabilní anginou pectoris, onemocněním periferních cév nebo městnavým srdečním selháním stupně II nebo vyšším během posledních 6 měsíců nejsou vhodní.
• Pacienti nesmí mít závažnou a nedostatečně kontrolovanou srdeční arytmii.
• Pacientky se známou přecitlivělostí na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo jiné rekombinantní lidské protilátky nejsou vhodné.
• Pacienti nesmí v současné době užívat NSAID, klopidrogel, dipyridamol nebo aspirin v dávce > 81 mg/den.
• Kojící pacientky nejsou způsobilé pro tuto studii, pokud nesouhlasí s tím, že nebudou kojit.
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by zasahovalo do studijních postupů nebo výsledků. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii.
• Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí.

• Pacienti, kteří v současné době dostávají některý z následujících léků a nemohou být přerušeni 7 dní před zařazením, nejsou způsobilí:

  1. Známé silné a středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně enzymů indukujících antikonvulzivní léky (EIACD), grapefruit, echinacea, hybridy grapefruitu, pummelos, starfruit a sevillské pomeranče
  2. Substráty CYP3A4/5 s úzkým terapeutickým indexem
  3. Rostlinné přípravky/léky (kromě vitamínů) včetně, ale bez omezení: třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto, černá rasca a ženšen. Pacienti by měli přestat používat všechny bylinné léky a doplňky stravy nejméně 7 dní před zařazením.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie.

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ PRO SCREENING: Vrstva 2

• U pacientů s histologickou diagnózou ependymomu je nutné před zařazením do PBTC-058 získat souhlas se screeningem na B7H3.
• Aby byli pacienti způsobilí pro léčbu, musí mít důkaz o reaktivitě nádoru na B7H3 (CD276). Mohou být použity výsledky z předchozího testování nádorové reaktivity na B7H3 (CD276) s použitím imunohistochemického (IHC) testu certifikovaného CLIA. U pacientů, kteří nemají předchozí výsledky testování B7H3 z laboratoře CLIA, musí být vzorky odeslány do MSKCC.
• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou ependymomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní na standardní léčbu. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době počáteční diagnózy nebo recidivy. Poznámka: Pro tuto studii je refrakterní onemocnění specificky definováno jako přítomnost přetrvávající abnormality na konvenční MRI, která se dále odlišuje histologií (vzorek tkáně) nebo pokročilým zobrazením, tj. difúzně váženými sekvencemi nebo MR spektroskopií.
• Pacienti mohou mít nádorové buňky v mozkomíšním moku s rentgenovým průkazem onemocnění nebo bez něj v době screeningu.
• V době screeningu musí být pacientům < 22 let.
• Potenciální způsobilost pro zařazení do studie – U pacientů zařazených do této studie by se mělo očekávat, že splní kritéria pro léčbu, jak je uvedeno v protokolu.

KRITÉRIA PRO PŘIHLÁŠENÍ: Vrstva 2

• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou ependymomu, který je recidivující, progresivní nebo refrakterní na standardní léčbu. Všechny nádory musí mít histologické ověření buď v době počáteční diagnózy nebo recidivy.
• Pacienti musí být pozitivní na reaktivitu B7H3 pomocí IHC provedené v laboratoři s certifikací CLIA.
• Pacienti mohou mít v době zařazení nádorové buňky v CSF s rentgenovým průkazem onemocnění nebo bez něj. Od pacientů se nevyžaduje, aby měli měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění v době zařazení do studie.
• V době zařazení musí být pacientům < 22 let.
• Zařízení pro intraventrikulární přístup – protokolární léčba radioimunoterapií (131I-omburtamab) bude vyžadovat přítomnost vhodného zařízení pro intraventrikulární přístup (např. programovatelný ventrikuloperitoneální [VP] zkrat nebo rezervoár Ommaya). Pacienti nemusí mít v době zařazení do studie existující programovatelný VP shunt nebo Ommaya, ale musí být ochotni a schopni podstoupit chirurgický zákrok, aby mu byl umístěn před radioimunoterapií. Poznámka: Pacienti s existujícím intraventrikulárním VP zkratem bez programovatelné komponenty musí být ochotni a schopni podstoupit úpravu zkratu před léčbou 131I-omburtamabem.
• Pacienti musí mít recidivující nebo refrakterní ependymom poté, co podstoupili buď fokální nebo kraniospinální ozařování (CSI), pokud není CSI kontraindikováno nebo pacientem/rodinou odmítnuto. Pro tuto vrstvu neexistují žádná omezení počtu předchozích opakování. Poznámka: Pacienti s kontraindikací radiační terapie jsou stále způsobilí.
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové léčby alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud předcházeli nitrosomočovině.
• Biologické nebo výzkumné činidlo (antineoplastikum) - Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s činidlem a dostali svou poslední dávku zkoumaného nebo biologického činidla ≥ 7 dní před zařazením do studie. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
• Léčba monoklonálními protilátkami a látkami se známým prodlouženým poločasem - Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostali poslední dávku látky ≥ 21 dní před zařazením do studie.

• Pacienti museli mít poslední zlomek:

  1. Kraniospinální ozáření, ozáření celého mozku, ozáření celého těla nebo ozáření >= 50 % pánve nebo páteře 24 týdnů před zařazením do studie. Nádor označený jako "měřitelný" pro účely protokolu nesmí být ozařován během 12 týdnů před zařazením do studie.
  2. Fokální záření do oblastí symptomatického metastatického onemocnění 14 dní před zařazením do studie.
• Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficit stabilní minimálně 1 týden před zařazením. Základní podrobné neurologické vyšetření by mělo jasně dokumentovat neurologický stav pacienta v době zařazení do studie. Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud jsou záchvaty kontrolovány a užívají antikonvulziva neindukující enzymy. Pacienti nesmí během 1 týdne před zařazením do studie užívat antiepileptika indukující enzymy.
• Karnofsky Performance Scale (KPS pro věk > 16 let) nebo Lansky Performance Score (LPS pro ≤ 16 let) hodnocené během 2 týdnů před zařazením do studie musí být ≥ 50 %. Pacienti, kteří nejsou schopni chodit kvůli neurologickým deficitům, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

• Funkce orgánů

  1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 10^9/l (nesmí dostat G-CSF během 7 dnů před zařazením nebo pegfilgrastim během 14 dnů před zařazením)
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (nepodporovaný, definovaný jako žádná transfuze krevních destiček během 7 dnů před zařazením do studie)
  3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (může dostávat transfuze PRBC)
  4. Sérový kreatinin podle věku/pohlaví. Pacienti, kteří nesplňují kritéria, ale mají 24hodinovou clearance kreatininu nebo GFR (radioizotop nebo iotalamát) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 jsou způsobilé.
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) pro věk
  6. ALT (SGPT) a AST (SGOT) < 5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Jedinci infikovaní HIV - Pacienti, o kterých je známo, že jsou infikováni virem lidské imunodeficience (HIV), musí být na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců před zařazením do studie.
• Chronicky infikovaní jedinci Hep B – U pacientů se známými známkami chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Jedinci infikovaní hepatitidou C (HCV) – Pacienti se známou infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti se známou infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Kortikosteroidy – způsobilí jsou pacienti, kteří dostávají dexamethason ve stabilní nebo klesající dávce po dobu alespoň 7 dnů před zařazením do studie.
• Růstové faktory - Pacienti musí být bez všech růstových faktorů tvořících kolonie alespoň 1 týden před zařazením (např. filgrastim, sargramostim nebo erytropoetin) nebo alespoň 2 týdny v případě pegfilgrastimu.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech. Pacientky ve fertilním věku musí mít před zařazením negativní těhotenský test v séru nebo moči. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
• Pacientky, které mohou otěhotnět nebo mohou být otcem dítěte, musí být ochotny používat lékařsky přijatelnou formu antikoncepce, která zahrnuje abstinenci, během léčby v této studii a po dobu nejméně 40 dnů po poslední dávce 131I-omburtamabu.
• Pacient nebo rodič/opatrovník rozumí souhlasu a je ochoten podepsat písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními směrnicemi.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA PRO PŘIHLÁŠENÍ: Vrstva 2

• Kojící pacientky nejsou způsobilé pro tuto studii, pokud nesouhlasí s tím, že nebudou kojit.
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo závažná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce), která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii, vystavila je dalšímu riziku toxicity nebo by interferovala s postupy nebo výsledky studia. Pacienti s předchozím nebo souběžným maligním onemocněním, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu pro tuto studii.
• Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou nebo hodnocenou lékovou terapii, nejsou způsobilí.
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nejsou ochotni nebo schopni se vrátit na požadované následné návštěvy nebo získat následné studie potřebné k posouzení toxicity terapie nebo k dodržování plánu podávání léků, jiných studijních postupů a omezení studie.