131I-Omburtamab, em Meduloblastoma Recorrente e Ependimoma

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO: Estrato 1

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário à terapia padrão. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico inicial ou recorrência. Nota: Para este estudo, a doença refratária é definida especificamente como a presença de anormalidade persistente na ressonância magnética convencional que é distinguida por histologia (amostra de tecido) ou imagem avançada, ou seja, sequências ponderadas por difusão ou espectroscopia de ressonância magnética.
• Os pacientes devem ter doença, definida como tumor mensurável em dois diâmetros perpendiculares na RM, OU doença leptomeníngea difusa, OU evidência clara na RM de doença que pode não ser mensurável em dois diâmetros perpendiculares. Os pacientes podem ter células tumorais no LCR com ou sem evidência radiográfica de doença no momento da inscrição.
• Os pacientes devem ter < 22 anos de idade no momento da inscrição.
• O tratamento de protocolo com radioimunoterapia (131I-omburtamab) exigirá a presença de um dispositivo de acesso intraventricular apropriado (por exemplo, derivação ventriculoperitoneal [VP] programável ou reservatório Ommaya). Os pacientes não precisam ter um shunt VP programável ou Ommaya existente no momento da inscrição no estudo, mas devem estar dispostos e aptos a se submeter a um procedimento cirúrgico antes da radioimunoterapia. Observação: os pacientes com shunt VP intraventricular existente sem um componente programável devem estar dispostos e aptos a se submeter à modificação do shunt antes do tratamento com 131I-omburtab.
• Os pacientes devem ter meduloblastoma recorrente, progressivo ou refratário após terapia prévia de irradiação cranioespinal (CSI) com ou sem quimioterapia anterior, a menos que a CSI seja contraindicada ou determinada como não sendo do melhor interesse do paciente devido a condições médicas subjacentes ou recusada pelo paciente/família . Os pacientes devem ter experimentado não mais do que duas recorrências de meduloblastoma ou ter doença refratária. Nota: Pacientes com contra-indicações para radioterapia ainda são elegíveis.
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea anterior.
• Agente biológico ou experimental (antineoplásico) - O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
• Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas - O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido a última dose do agente ≥ 21 dias antes da inscrição no estudo.

• Radiação - Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  1. Irradiação cranioespinhal, radiação cerebral total, irradiação corporal total ou radiação para >= 50% da pelve ou coluna vertebral 24 semanas antes da inscrição no estudo. O tumor designado como "mensurável" para fins de protocolo não deve ter recebido radiação nas 12 semanas anteriores à inscrição no estudo.
  2. Radiação focal para áreas de doença metastática sintomática pelo menos 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Transplante de células-tronco (SCT) - Para SCT autólogo >= 3 meses devem ter decorrido antes da inscrição no estudo.
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição. Um exame neurológico detalhado inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo. Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem controladas e em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos. Os pacientes não devem tomar medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas dentro de 1 semana antes da inscrição no estudo.
• A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo deve ser ≥ 50%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• Função dos Órgãos - Os pacientes devem ter:

  1. Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L (não deve ter recebido G-CSF nos 7 dias anteriores à inscrição ou pegfilgrastim nos 14 dias anteriores à inscrição)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo)
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pode receber transfusões de concentrado de hemácias [PRBC])
  4. Creatinina sérica com base na idade/sexo. Pacientes que não atendem aos critérios da Tabela 1, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 são elegíveis.
  5. A proteína da urina deve ser rastreada por análise de fita reagente. Se a proteína ≥ 2+ na vareta, então a proporção de creatinina de proteína na urina (UPC) deve ser calculada. Se a relação UPC > 0,5, a proteína da urina de 24 horas deve ser obtida e o nível deve ser < 1.000 mg/24 horas para inscrição do paciente.
  6. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
  7. ALT (SGPT) e AST (SGOT) < 5 x limite superior da normalidade institucional (LSN)
  8. INR/PT ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
• A hipertensão deve ser bem controlada (≤ percentil 95) com doses estáveis ​​de medicamentos.
• Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer procedimento cirúrgico antes de serem incluídos neste estudo.
• Indivíduos infectados pelo HIV - Os pacientes que sabidamente estão infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem estar em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
• Indivíduos com infecção crônica por hepatite B - Para pacientes com evidência conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
• Indivíduos infectados com hepatite C (HCV) - Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes com infecção conhecida por VHC que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável de VHC.
• Corticosteróides - Os pacientes que estão recebendo dexametasona em dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo são elegíveis.
• Fatores de crescimento - Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina) ou pelo menos 2 semanas para pegfilgrastim.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por pelo menos 6 meses após o término da terapia com bevacizumabe.
• O paciente ou pai/responsável pode entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO: Estrato 1

• Os pacientes não devem ter recebido anteriormente a combinação de terapia com bevacizumabe, irinotecano e temozolomida.
• Pacientes com feridas graves ou que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas não são elegíveis para este estudo.
• Os pacientes não devem ter histórico de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal nos 6 meses anteriores à inscrição no estudo.
• Os pacientes não devem ter uma diátese hemorrágica conhecida ou coagulopatia.
• Os pacientes não devem ter tido doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta exigindo reparo cirúrgico, trombose venosa ou arterial profunda) nos últimos 6 meses antes da inscrição no estudo.
• Os pacientes não devem ter uma condição trombofílica conhecida (ou seja, proteína S, proteína C ou deficiência de antitrombina III, Fator V de Leiden, mutação do Fator II G20210A, homocisteinemia ou síndrome do anticorpo antifosfolípide). O teste não é necessário em pacientes sem história trombofílica.
• Os pacientes não devem ter evidências de nova hemorragia do SNC na linha de base da ressonância magnética obtida até 14 dias antes da inclusão no estudo.
• Pacientes com história de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório (AIT), angina grave ou instável, doença vascular periférica ou insuficiência cardíaca congestiva de grau II ou maior nos últimos 6 meses não são elegíveis.
• Os pacientes não devem ter arritmia cardíaca grave e inadequadamente controlada.
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes não são elegíveis.
• Os pacientes não devem estar tomando AINEs, clopidrogel, dipiridamol ou terapia com aspirina > 81 mg/dia.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando não são elegíveis para este estudo, a menos que concordem em não amamentar.
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, colocando-os em risco adicional de toxicidade ou interferiria nos procedimentos ou resultados do estudo. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental para este estudo.
• Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação não são elegíveis.

• Os pacientes que atualmente recebem qualquer um dos seguintes medicamentos e não podem ser descontinuados 7 dias antes da inscrição são inelegíveis:

  1. Indutores ou inibidores fortes e moderados conhecidos do CYP3A4/5, incluindo medicamentos anticonvulsivantes indutores de enzimas (EIACDs), toranja, echinacea, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  2. Substratos de CYP3A4/5 com um índice terapêutico estreito
  3. Preparações/medicamentos fitoterápicos (exceto vitaminas), incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto, cohosh preto e ginseng. Os pacientes devem parar de usar todos os medicamentos fitoterápicos e suplementos dietéticos pelo menos 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA TRIAGEM: Estrato 2

• Para pacientes com diagnóstico histológico de ependimoma, o consentimento de triagem para B7H3 deve ser obtido antes da inscrição no PBTC-058.
• Os pacientes devem ter evidências de reatividade tumoral para B7H3 (CD276) para serem elegíveis para tratamento. Os resultados de testes anteriores de reatividade tumoral para B7H3 (CD276) usando um ensaio imuno-histoquímico (IHC) certificado pela CLIA podem ser usados. Para pacientes que não têm resultados de teste B7H3 anteriores de um laboratório CLIA, as amostras devem ser enviadas para MSKCC.
• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de ependimoma recorrente, progressivo ou refratário à terapia padrão. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico inicial ou recorrência. Nota: Para este estudo, a doença refratária é definida especificamente como a presença de anormalidade persistente na ressonância magnética convencional que é distinguida por histologia (amostra de tecido) ou imagem avançada, ou seja, sequências ponderadas por difusão ou espectroscopia de ressonância magnética.
• Os pacientes podem ter células tumorais no LCR com ou sem evidência radiográfica da doença no momento da triagem.
• Os pacientes devem ter < 22 anos de idade no momento da triagem.
• Elegibilidade potencial para inscrição no estudo - Espera-se que os pacientes selecionados para este estudo atendam aos critérios de tratamento descritos no protocolo.

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO PARA INSCRIÇÃO: Estrato 2

• Pacientes com diagnóstico confirmado histologicamente de ependimoma recorrente, progressivo ou refratário à terapia padrão. Todos os tumores devem ter verificação histológica no momento do diagnóstico inicial ou recorrência.
• Os pacientes devem ser positivos para reatividade B7H3 por IHC realizada em um laboratório certificado pela CLIA.
• Os pacientes podem ter células tumorais no LCR com ou sem evidência radiográfica de doença no momento da inscrição. Os pacientes não precisam ter doença mensurável ou avaliável no momento da inscrição no estudo.
• Os pacientes devem ter < 22 anos de idade no momento da inscrição.
• Dispositivo de acesso intraventricular - O protocolo de tratamento com radioimunoterapia (131I-omburtamab) exigirá a presença de um dispositivo de acesso intraventricular apropriado (por exemplo, derivação ventriculoperitoneal [VP] programável ou reservatório Ommaya). Os pacientes não precisam ter um shunt VP programável ou Ommaya existente no momento da inscrição no estudo, mas devem estar dispostos e aptos a se submeter a um procedimento cirúrgico antes da radioimunoterapia. Observação: os pacientes com shunt VP intraventricular existente sem um componente programável devem estar dispostos e aptos a se submeter à modificação do shunt antes do tratamento com 131I-omburtab.
• Os pacientes devem ter ependimoma recorrente ou refratário após terem recebido terapia de irradiação focal ou cranioespinhal (CSI), a menos que a CSI seja contraindicada ou recusada pelo paciente/família. Não há restrições quanto ao número de recorrências anteriores para esse estrato. Nota: Pacientes com contra-indicações para radioterapia ainda são elegíveis.
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos 21 dias antes da inscrição ou pelo menos 42 dias se nitrosourea anterior.
• Agente biológico ou experimental (antineoplásico) - Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
• Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas - Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 21 dias antes da inscrição no estudo.

• Os pacientes devem ter tido sua última fração de:

  1. Irradiação cranioespinhal, radiação cerebral total, irradiação total do corpo ou radiação para >= 50% da pelve ou coluna vertebral 24 semanas antes da inscrição no estudo. O tumor designado como "mensurável" para fins de protocolo não deve ter recebido radiação nas 12 semanas anteriores à inscrição no estudo.
  2. Radiação focal para áreas de doença metastática sintomática 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inscrição. Um exame neurológico detalhado inicial deve documentar claramente o estado neurológico do paciente no momento da inscrição no estudo. Pacientes com distúrbios convulsivos podem ser inscritos se as convulsões estiverem controladas e em uso de anticonvulsivantes não indutores enzimáticos. Os pacientes não devem tomar medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas dentro de 1 semana antes da inscrição no estudo.
• A Escala de Desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos de idade) ou Pontuação de Desempenho de Lansky (LPS para ≤ 16 anos de idade) avaliada dentro de 2 semanas antes da inscrição no estudo deve ser ≥ 50%. Os pacientes que não conseguem andar devido a déficits neurológicos, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• função de órgão

  1. Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) ≥ 1 x 10^9/L (não deve ter recebido G-CSF nos 7 dias anteriores à inscrição ou pegfilgrastim nos 14 dias anteriores à inscrição)
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (sem suporte, definido como nenhuma transfusão de plaquetas dentro de 7 dias antes da inscrição no estudo)
  3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (pode receber transfusões de PRBC)
  4. Creatinina sérica com base na idade/sexo. Pacientes que não preenchem os critérios, mas apresentam depuração de creatinina de 24 horas ou TFG (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2 são elegíveis.
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) para a idade
  6. ALT (SGPT) e AST (SGOT) < 5 x limite superior normal institucional (LSN) para a idade
• Indivíduos infectados pelo HIV - Os pacientes que sabidamente estão infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem estar em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo.
• Indivíduos com infecção crônica por hepatite B - Para pacientes com evidência conhecida de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
• Indivíduos infectados com hepatite C (HCV) - Pacientes com histórico conhecido de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Pacientes com infecção conhecida por VHC que estão atualmente em tratamento são elegíveis se tiverem uma carga viral indetectável de VHC.
• Corticosteróides - Os pacientes que estão recebendo dexametasona em dose estável ou decrescente por pelo menos 7 dias antes da inscrição no estudo são elegíveis.
• Fatores de crescimento - Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes da inscrição (por exemplo, filgrastim, sargramostim ou eritropoetina) ou pelo menos 2 semanas para pegfilgrastim.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo antes da inscrição. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
• Pacientes com potencial para engravidar ou ter filhos devem estar dispostos a usar uma forma clinicamente aceitável de controle de natalidade, que inclui abstinência, durante o tratamento neste estudo e por pelo menos 40 dias após a última dose de 131I-omburtamab.
• O paciente ou pai/responsável pode entender o consentimento e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA INSCRIÇÃO: Estrato 2

• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando não são elegíveis para este estudo, a menos que concordem em não amamentar.
• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunção cardíaca, pulmonar, hepática ou de outros órgãos significativa) que, na opinião do investigador, comprometeria a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo, os colocaria em risco adicional de toxicidade ou interferiria com os procedimentos ou resultados do estudo. Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental para este estudo.
• Os pacientes que estão recebendo qualquer outra terapia anticancerígena ou medicamentosa em investigação não são elegíveis.
• Pacientes que, na opinião do investigador, não desejam ou não podem retornar para as visitas de acompanhamento necessárias ou obter estudos de acompanhamento necessários para avaliar a toxicidade da terapia ou aderir ao plano de administração do medicamento, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.