M9241 联合肝动脉输液泵 (HAIP) 和全身治疗转移性结直肠癌或肝内胆管癌患者

• 纳入标准：

纳入标准 - 所有队列

• 年龄 >= 18 岁。
• 筛查育龄妇女 (WOCBP) 时血清或尿液妊娠试验阴性。

注：WOCBP 被定义为任何经历过月经初潮且未成功进行手术绝育或未绝经的女性。 WOCBP 必须在筛查期间进行阴性妊娠试验（HCG 血液或尿液）

• 有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始前、研究参与期间和完成研究治疗后的 3 个月内使用高效避孕措施。 高效节育（失败率低于 1%），例如宫内节育器 (IUD)、宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管结扎和性禁欲。 除非女性伴侣永久不育，否则男性受试者必须使用避孕套。
• 母乳喂养对象必须同意停止母乳喂养。
• 适合放置 HAIP 的 CT 血管造影上的动脉解剖。
• 受试者必须签署知情同意书才能参与本研究。
• 仅当 HIV 阳性受试者的病毒载量无法检测时，才可考虑将其纳入本研究。
• 受试者必须同意共同注册肿瘤外科计划的组织收集方案 13C0176，来自接受实体瘤评估或手术切除的患者的肿瘤、正常组织和标本
• 受试者的肝转移不能在一个阶段进行切除/消融以达到无疾病证据 (NED)。
• 受试者必须能够在研究治疗开始时耐受全身化疗，如下所述（mCRC：FOLFOX 或 FOLFIRI；ICC：GemOx）。

纳入标准-转移性结直肠癌

• 受试者必须经组织学或细胞学证实诊断为结直肠腺癌转移至肝脏（队列 1），并由 NCI 病理学实验室证实。
• 受试者必须有可测量的肝转移性疾病
• 受试者必须接受过一线全身化疗
• ECOG 体能状态 <= 1

• 受试者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞 > 3,000/mcL
  • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
  • 血小板 > 90,000/mcL
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 总胆红素 < 1.5 X 机构正常上限
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 2.5 X 机构正常上限或 eGFR 在 CKD-EPI 方程预测的正常范围内 > 60 mL/min/1.73 平方米。

纳入标准-肝内胆管癌

• 受试者必须在组织学或细胞学上确诊局限于肝脏的肝内胆管癌（队列 2），并由 NCI 病理学实验室证实。 可以使用档案肿瘤样本，但如果档案组织不可用或不足够，则需要进行组织活检
• 区域（肝门）淋巴结转移的临床或影像学证据将被允许，前提是它适合切除。
• 受试者必须患有放射学可测量的疾病
• 在术前评估时必须考虑疾病不可切除。
• 受试者必须接受过一线全身化疗
• ECOG 体能状态 <= 1。

• 受试者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 白细胞 >= 2,000/ mm(3)
  • 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
  • 血小板 >= 75,000/ mm(3)
  • 血红蛋白 > 9 克/分升
  • 总胆红素 < 1.5 mg/dl
  • 肌酐 <= 1.5 毫克/分升

排除标准：

排除标准 - 所有群组

• 正在接受任何其他研究药物的受试者。
• 先前接受过 rIL-12 的受试者
• 患有活动性自身免疫性疾病的受试者，在接受免疫刺激剂时可能会恶化，但以下情况除外：
• I 型糖尿病、白斑病、脱发、牛皮癣、不需要免疫抑制治疗的甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症符合条件；
• 如果类固醇仅用于激素替代目的并且每天剂量 <= 10 mg 泼尼松或等效物，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者是合格的；
• 通过已知会导致最小全身暴露（局部、鼻内、眼内或吸入）的途径为其他病症施用类固醇是合格的。
• 器官移植史，不需要免疫抑制的移植除外。
• 炎症性肠病史或活动性炎症性肠病（例如克罗恩病、溃疡性结肠炎）。
• 已知的超敏反应或过敏反应归因于与研究药物具有相似化学或生物成分的任何化合物，例如重组 IL-12 或其他单克隆抗体，以及归因于与 FUDR 或肝素具有相似化学成分的化合物的过敏反应史。
• 有临床意义的（即活动性）心血管疾病：入组前 6 个月内发生脑血管意外/中风、入组前 6 个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭 (>= NYHA III) 或需要药物治疗的严重心律失常。
• 与非肿瘤组织的显着坏死相关的所有情况。
• 食管或胃十二指肠溃疡 < 治疗前 6 个月。
• 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社交情况。
• 除结直肠原发性肿瘤外，过去五年内同时患有活动性恶性肿瘤，基底细胞皮肤癌和甲状腺癌除外。
• 先前对肝脏的辐射。
• 患有活动性乙型或丙型肝炎感染的受试者。
• 显着的急性或慢性感染（即肺结核）接触史或结核病试验阳性史；另外，存在临床症状、体格检查或影像学检查结果）。
• 任何情况，包括存在实验室异常和/或正常肝实质不足，如果受试者参与研究或混淆解释研究数据的能力，就会使受试者处于不可接受的风险中。

排除标准-转移性结直肠癌

-具有结肠/直肠（原发性）和肝脏以外疾病的无可辩驳的放射学证据的受试者不太可能从肝脏定向治疗中获益。

注意：在 CT 上看到的肺部病变并不总是代表转移。 他们很难符合条件，因此排除在外的是少于五个大于 1 厘米的肺部病变的受试者，这些病变在 4 个月的时间内没有增加超过 10%，并且可以在随后的情况下进行切除有问题的增长发生。 就病因而言，小于 1 cm 的病变是不确定的，将被忽略。 有肝转移和寡转移性肺部病变（我们将寡转移定义为少于 5 个适合胸腔镜切除）的受试者仍然可能受益于肝脏定向治疗。

• 接受过肝外转移瘤切除术且记录的无病间隔期小于或等于 4 个月的受试者。
• 需要接受检查点抑制剂治疗的 MSI 高受试者。
• 先前接受过 FUDR 治疗。

排除标准-肝内胆管癌

• 远处转移性疾病的存在。 允许区域淋巴结转移性疾病的临床或影像学证据，前提是它适合切除。
• 先前接受过 FUDR 治疗。
• 硬化性胆管炎的诊断。
• 临床证据或门静脉高压症（腹水、胃食管静脉曲张或门静脉血栓形成）。