用于局部晚期/转移性实体瘤的表达 IFNα 的间充质基质细胞

[简介] 间充质基质细胞 (MSC) 已被证明是损伤或损伤部位的家园，并分泌免疫调节因子。 这一特性使 MSCs 成为向肿瘤微环境 (TME) 输送药物或细胞因子的理想载体，因此在癌症治疗中具有潜在的治疗作用。

干扰素(IFN)因其多效性抗肿瘤作用而被广泛用于癌症治疗。 IFN 受体信号介导对肿瘤细胞和 TME 的内在和外在影响，包括肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤相关基质。 此外，IFN 还发挥直接的内在抗肿瘤作用，包括通过诱导细胞周期停滞抑制细胞增殖、通过细胞凋亡和铁死亡、细胞分化和衰老抑制细胞增殖，从而起到肿瘤抑制因子的作用。 越来越多的证据表明，干扰素在癌症免疫治疗中发挥着关键作用，然而，反应的变化和不良反应降低了它们在临床应用中的普及。 新的基于干扰素的策略应被视为高度优先事项。

我们的团队开发了一种在骨髓来源的 MSC 中基因表达 IFNα 的方案。 体外和体内实验表明，MSC-IFNα 细胞具有强大的归巢 TME 和分泌 IFNα 的能力。 通过改变 TME，MSC-IFNα 在动物模型中对多种癌症类型产生强烈的抗肿瘤作用。 此外，初步数据还表明，IFNα-MSCs联合化疗和/或程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）阻断可能带来更强的抗肿瘤免疫力。

在这项研究中，通过用人脐带来源的间充质基质细胞（hUC-MSCs，第 5 代至第 7 代）生产 MSC-IFNα 细胞，研究人员计划进行首次人体、前瞻性、开放标签、评估 MSC-IFNα 联合或不联合免疫化疗对局部晚期/转移性实体瘤患者的安全性和有效性的 1/2 期试验。

[研究设计] Phase 1 Arm 1. MSC-IFNα 单一疗法的安全性评估 总共将招募 3-9 名受试者进行 MSC-IFNα 单一疗法的安全性评估。 所有与治疗相关的不良事件 (TRAE) 将在细胞输注后至少记录 28 天。 在输注后 28 天内出现任何持续 7 天或更长时间的 3-4 级 TRAE 的受试者将被确定为治疗不耐受 (TI)。

前 3 名受试者将每 4-6 周接受 1-4 次 MSC-IFNα 输注，剂量为 2×10^6 个细胞/kg。 如果 3 名受试者中的任何一名发生 TI，将招募另外 3 名受试者并接受减少 70% 的 MSC-IFNα 剂量（即 6×10^5 个细胞/kg、2x10^5/kg 等等）直到达到耐受剂量（所有 3 个受试者都没有 TI）。

Arm 2. MSC-IFNα联合免疫化疗的安全性和有效性评价。

总共将招募 3-9 名受试者，并每 4-6 周接受一次 MSC-IFNα 输注（耐受剂量在第 1 组中确定），持续 4 个周期。 将给予免疫化疗，即白蛋白结合型紫杉醇（125 mg/m2，细胞输注前 5 天）、环磷酰胺（200 mg/m2，细胞输注前 4 天）和抗 PD-1 抗体（200mg，输注后 7 天） . 从第5个周期开始，受试者每4-6周接受MSC-IFNα联合抗PD-1抗体（200mg，输注后7天），再接受4个周期的疗效安慰。 从第 9 个周期开始，受试者将每 3 周单独接受抗 PD-1 抗体（200mg），再接受 4 个周期以维持疗效。 将收集安全性、有效性和其他所需数据，并确定 MSC-IFNα 和免疫化疗的优化联合方案 (OCR)。 该组将持续监测 MSC-IFNα 相关的 AE，如有必要，将考虑减少 MSC-IFNα 的剂量。

第 2 阶段 总共将招募 10-30 名受试者，并接受在试验第 1 阶段确定的 OCR。 将收集安全性、有效性和其他所需数据。

在治疗期间，将在基线时评估所有受试者的疗效，此后每 8 周评估一次，直到确认进行性疾病、死亡、无法耐受的毒性、撤回同意或研究结束，以先发生者为准。

在治疗后随访期间，所有受试者的疗效和 TRAE 将每 12 周评估一次，直到死亡、撤回同意、失访或研究结束，以先发生者为准。