Cellule stromali mesenchimali che esprimono IFNα per tumori solidi localmente avanzati/metastatici

[Introduzione] È stato dimostrato che le cellule stromali mesenchimali (MSC) ospitano i siti di lesione o danno e secernono fattori immunomodulatori. Questa caratteristica rende le MSC un vettore ideale per fornire farmaci o citochine al microambiente tumorale (TME) e quindi avere un potenziale ruolo terapeutico nel trattamento del cancro.

L'interferone (IFN) è stato ampiamente utilizzato per il trattamento del cancro per i suoi effetti antitumorali pleiotropici. I segnali del recettore dell'IFN mediano gli effetti intrinseci ed estrinseci sulle cellule tumorali e sul TME, compresi i linfociti infiltranti il ​​tumore e lo stroma associato al tumore. Inoltre, gli IFN esercitano anche effetti antitumorali intrinseci diretti tra cui l'inibizione della proliferazione cellulare inducendo l'arresto del ciclo cellulare, la morte cellulare tramite apoptosi e ferroptosi, la differenziazione cellulare e la senescenza, agendo così come un soppressore tumorale. Prove crescenti suggeriscono che gli IFN svolgono un ruolo fondamentale nell'immunoterapia del cancro, tuttavia, le variazioni nelle risposte e gli effetti avversi hanno ridotto la loro popolarità nelle applicazioni cliniche. Le nuove strategie basate su IFN dovrebbero essere considerate una priorità assoluta.

Il nostro team ha sviluppato un protocollo per esprimere geneticamente l'IFNα nelle MSC derivate dal midollo osseo. Esperimenti in vitro e in vivo hanno dimostrato che le cellule MSC-IFNα possiedono una potente capacità di ospitare TME e di secernere IFNα. Modificando il TME, MSC-IFNα induce forti effetti antitumorali in diversi tipi di cancro nei modelli animali. Inoltre, i dati preliminari hanno anche indicato che la combinazione di IFNα-MSC con chemioterapia e/o blocco della morte programmata-1 (PD-1)/morte programmata-ligando 1 (PD-L1) può portare a un'immunità antitumorale ancora più forte.

In questo studio, producendo cellule MSC-IFNα con cellule stromali mesenchimali derivate dal cordone ombelicale umano (hUC-MSC, dal passaggio 5 al passaggio 7), i ricercatori hanno in programma di condurre uno studio first-in-human, prospettico, in aperto, sperimentazione di fase 1/2 per valutare la sicurezza e l'efficacia di MSC-IFNα in combinazione con o senza immunochemioterapia in pazienti con tumori solidi localmente avanzati/metastatici.

[Disegno dello studio] Fase 1 Braccio 1. Valutazione della sicurezza della monoterapia con MSC-IFNα Un totale di 3-9 soggetti sarà arruolato per la valutazione della sicurezza della monoterapia con MSC-IFNα. Tutti gli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) verranno registrati per almeno 28 giorni dopo l'infusione cellulare. I soggetti con qualsiasi TRAE di grado 3-4 che dura per 7 giorni o più entro i 28 giorni successivi all'infusione saranno determinati come intolleranza al trattamento (TI).

I primi 3 soggetti riceveranno l'infusione di MSC-IFNα 1-4 volte ogni 4-6 settimane alla dose di 2×10^6 cellule/kg. Se la TI si è verificata in uno qualsiasi dei 3 soggetti, verranno arruolati altri 3 soggetti che riceveranno una dose di MSC-IFNα ridotta del 70% (ovvero 6×10^5 cellule/kg, 2x10^5/kg e così via) fino al raggiungimento della dose tollerabile (nessuna TI in tutti e 3 i soggetti).

Braccio 2. Valutazione della sicurezza e dell'efficacia di MSC-IFNα combinata con immunochemioterapia.

Verrà arruolato un totale di 3-9 soggetti che riceveranno l'infusione di MSC-IFNα (dose tollerabile determinata nel braccio 1) ogni 4-6 settimane per 4 cicli. Verrà somministrata immunochemioterapia, vale a dire nab-paclitaxel (125 mg/m2, 5 giorni prima delle infusioni cellulari), ciclofosfamide (200 mg/m2, 4 giorni prima delle infusioni cellulari) e anticorpi anti-PD-1 (200 mg, 7 giorni dopo l'infusione) . Dal 5° ciclo, i soggetti riceveranno MSC-IFNα combinato con anticorpo anti-PD-1 (200 mg, 7 giorni dopo l'infusione) ogni 4-6 settimane per altri 4 cicli per consolazione dell'efficacia. A partire dal 9° ciclo, i soggetti riceveranno solo anticorpi anti-PD-1 (200 mg) ogni 3 settimane per altri 4 cicli per il mantenimento dell'efficacia. La sicurezza, l'efficacia e altri dati richiesti saranno raccolti e sarà determinato il regime combinato ottimizzato (OCR) di MSC-IFNα e immunochemioterapia. Gli eventi avversi correlati a MSC-IFNα saranno continuamente monitorati in questo braccio e, se necessario, verrà presa in considerazione una dose ridotta di MSC-IFNα.

Fase 2 Un totale di 10-30 soggetti sarà arruolato e riceverà l'OCR determinato nella fase 1 dello studio. La sicurezza, l'efficacia e altri dati richiesti saranno raccolti.

Durante il trattamento, l'efficacia in tutti i soggetti sarà valutata al basale e successivamente ogni 8 settimane fino a malattia progressiva confermata, decesso, tossicità intollerabile, revoca del consenso o fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Durante il follow-up post-trattamento, l'efficacia e i TRAE in tutti i soggetti saranno valutati ogni 12 settimane fino al decesso, alla revoca del consenso, alla perdita del follow-up o alla fine dello studio, a seconda di quale evento si verifichi per primo.