Células estromales mesenquimales que expresan IFNα para tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos

[Introducción] Se ha demostrado que las células estromales mesenquimales (MSC) se alojan en los sitios de lesión o daño y secretan factores inmunomoduladores. Esta característica convierte a las MSC en un vehículo ideal para administrar fármacos o citoquinas al microambiente tumoral (TME) y, por lo tanto, tienen un papel terapéutico potencial en el tratamiento del cáncer.

El interferón (IFN) se ha utilizado ampliamente para el tratamiento del cáncer por sus efectos antitumorales pleiotrópicos. Las señales del receptor de IFN median los efectos intrínsecos y extrínsecos en las células tumorales y el TME, incluidos los linfocitos que se infiltran en el tumor y el estroma asociado al tumor. Además, los IFN también ejercen efectos antitumorales intrínsecos directos, incluida la inhibición de la proliferación celular al inducir la detención del ciclo celular, la muerte celular mediante apoptosis y ferroptosis, la diferenciación celular y la senescencia, actuando así como un supresor de tumores. La evidencia acumulada sugiere que los IFN desempeñan un papel fundamental en la inmunoterapia contra el cáncer; sin embargo, las variaciones en las respuestas y los efectos adversos han reducido su popularidad en las aplicaciones clínicas. Las nuevas estrategias basadas en IFN deben considerarse de alta prioridad.

Nuestro equipo ha desarrollado un protocolo para expresar genéticamente IFNα en MSC derivadas de médula ósea. Los experimentos in vitro e in vivo han demostrado que las células MSC-IFNα poseen una potente capacidad para albergar TME y secretar IFNα. Al cambiar TME, MSC-IFNα induce fuertes efectos antitumorales en varios tipos de cáncer en modelos animales. Además, los datos preliminares también indicaron que la combinación de IFNα-MSC con quimioterapia y/o muerte programada-1 (PD-1)/bloqueo de muerte programada-ligando 1 (PD-L1) puede brindar una inmunidad antitumoral aún más fuerte.

En este estudio, mediante la producción de células MSC-IFNα con células estromales mesenquimales derivadas del cordón umbilical humano (hUC-MSC, pasaje 5 a pasaje 7), los investigadores planean realizar un primer estudio en humanos, prospectivo, abierto, ensayo de fase 1/2 para evaluar la seguridad y eficacia de MSC-IFNα combinado con o sin inmunoquimioterapia en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados/metastásicos.

[Diseño del estudio] Fase 1 Grupo 1. Evaluación de seguridad de la monoterapia con MSC-IFNα Se inscribirá un total de 3 a 9 sujetos para la evaluación de seguridad de la monoterapia con MSC-IFNα. Todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) se registrarán durante al menos 28 días después de la infusión de células. Los sujetos con cualquier TRAE de grado 3-4 que dure 7 días o más dentro de los 28 días posteriores a la infusión se determinarán como intolerancia al tratamiento (TI).

Los 3 primeros sujetos recibirán una infusión de MSC-IFNα de 1 a 4 veces cada 4 a 6 semanas a una dosis de 2 × 10 ^ 6 células/kg. Si se produjo TI en cualquiera de los 3 sujetos, otros 3 sujetos se inscribirán y recibirán una dosis de MSC-IFNα reducida en un 70 % (es decir, 6 × 10 ^ 5 células/kg, 2x10 ^ 5/kg, y así sucesivamente) hasta alcanzar la dosis tolerable (sin TI en los 3 sujetos).

Brazo 2. Evaluación de seguridad y eficacia de MSC-IFNα combinado con inmunoquimioterapia.

Se inscribirá un total de 3-9 sujetos y recibirán una infusión de MSC-IFNα (dosis tolerable determinada en el Grupo 1) cada 4-6 semanas durante 4 ciclos. Se administrará inmunoquimioterapia, a saber, nab-paclitaxel (125 mg/m2, 5 días antes de las infusiones de células), ciclofosfamida (200 mg/m2, 4 días antes de las infusiones de células) y anticuerpo anti-PD-1 (200 mg, 7 días después de la infusión). . A partir del quinto ciclo, los sujetos recibirán MSC-IFNα combinado con anticuerpo anti-PD-1 (200 mg, 7 días después de la infusión) cada 4-6 semanas durante otros 4 ciclos para consolar la eficacia. A partir del noveno ciclo, los sujetos recibirán anticuerpos anti-PD-1 (200 mg) solos cada 3 semanas durante otros 4 ciclos para mantener la eficacia. Se recopilarán la seguridad, la eficacia y otros datos requeridos y se determinará el régimen combinado optimizado (OCR) de MSC-IFNα e inmunoquimioterapia. Los AA relacionados con MSC-IFNα se controlarán continuamente en este brazo y, si es necesario, se considerará una dosis reducida de MSC-IFNα.

Fase 2 Se inscribirá un total de 10-30 sujetos y recibirán el OCR determinado en la fase 1 del ensayo. Se recopilarán la seguridad, la eficacia y otros datos requeridos.

Durante el tratamiento, la eficacia en todos los sujetos se evaluará al inicio y cada 8 semanas a partir de entonces hasta que se confirme la progresión de la enfermedad, la muerte, la toxicidad intolerable, la retirada del consentimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero.

Durante el seguimiento posterior al tratamiento, la eficacia y los TRAE en todos los sujetos se evaluarán cada 12 semanas hasta la muerte, el retiro del consentimiento, la pérdida durante el seguimiento o el final del estudio, lo que ocurra primero.