DMD基因变异女性携带者的随访研究

Duchenne 和 Becker 肌营养不良症是由染色体 Xp21 上的抗肌萎缩蛋白基因突变引起的 X 连锁隐性等位基因疾病。 基因突变导致肌肉细胞中抗肌萎缩蛋白缺失或严重减少，引发慢性肌纤维损伤、炎症和肌纤维丢失。 肌肉组织被纤维组织和脂肪组织取代，这进一步导致坏死、进行性肌肉无力和独立行走的丧失 [1]。

杜氏肌营养不良症 (DMD) 是最常见的遗传性肌肉疾病之一。 根据对全球人口研究的系统回顾，DMD 和 BMD 的合并患病率为 4.78（95% CI 1.94-11.81） 和 1.53（95% CI 0.26-8.94） 分别为每 100,000 名男性 [2]。

由于 X 连锁遗传，这些疾病优先影响男性。 女性携带者可能会将致病性变异传给她们的女儿，导致大量女性携带致病性 DMD 变异。 所有新病例中有三分之一是由新发致病性变异引起的 [3]。

尽管女性携带者有一条健康的 X 染色体，但她们不一定没有症状，因为有报道称携带者会同时累及肌肉和心脏 [4-12]。 这些女性被归类为“显性携带者”[13,14]。 DMD 女性携带者骨骼肌受累的发生率为 2.5%-19%，扩张型心肌病 (DCM) 的发生率为 7.3%-16.7% 对于 DMD 载体和 0%-13.3% 对于 BMD 携带者 [2]，但在一项最新的横断面研究中，采用迄今为止一些最敏感的结果测量，81% 显示肌肉影响 [4] 和 62% 显示心脏功能障碍 [15]。 从那时起，心脏 MRI 技术得到了进一步发展，因此这个数字可能会更高。 甚至还没有用这些技术对 BMD 患者进行过研究。 女性 DMD 和 BMD 携带者的心肌病可能具有临床意义。 因此，根据欧洲和美国的临床指南，建议成人未受影响的肌营养不良症携带者每 5 年接受一次超声心动图检查 [16,17]。 患有心脏病的携带者通常接受更频繁的检查。 然而，还没有人调查进展速度，这使得很难确定临床就诊的频率。

在上述研究中，症状的严重程度存在很大差异，有些没有症状，有些则有严重症状。 倾斜的 X 染色体失活 (XCI) 可能解释了这种变异性。 当携带正常 DMD 基因的 X 染色体优先失活时，这在理论上将导致中度至重度肌肉受累。

一些研究观察到，具有中度/重度肌肉受累的 DMD 携带者表现出中度或极度偏斜的 XCI，特别是如果症状出现较早，而具有轻度肌肉受累的 DMD 携带者则表现出随机 XCI [4, 18] . 然而，以前的研究通常功效较低，调查的是血液而非肌肉中的 XCI，并且通常不调查无症状患者与有症状患者。 有些研究没有定论，有些甚至相互矛盾，因此无法得出结论[18]。 因此，表型的巨大变异性的根本原因因此是不确定的。

2.2 目标

因此，本研究的目的是：

1. 描述 6 年随访期间 DMD/BMD 携带者心脏结构和功能以及骨骼肌功能和肌肉脂肪分数的变化。
2. 解释 XCI 与疾病严重程度（表型）之间的关系。
3. 使用新的心脏 MRI 技术（光谱学和 Dixon 序列）比较 DMD/BMD 女性携带者与 BMD 患者的心脏影响。

3. 方法 3.1 研究方法

本研究包含三个部分：

第 1 部分是 2016-2018 年在 Rigshospitalet 哥本哈根神经肌肉中心初步调查的 53 名经过基因验证的致病性 DMD 变异女性携带者的 6 年随访（伦理期刊编号： H-16035677）。 在这部分中，将使用与 6 年前相同的测量值对相同的 53 名女性进行调查，以描述症状的进展。 这项研究的所有后续结果将与 6 年前的结果进行比较。

在第 2 部分中，将从 1-3 块肌肉中进行肌肉活检（参见“3.3.3 结果描述）来调查 XCI。 为了将 XCI 与表型相关联，这些患者还将接受肌肉 MRI 和医学研究委员会肌肉力量量表评分 (MRC)。

在第 3 部分中，将使用心脏 MRI 研究 BMD 患者的心脏结构和功能，并将研究结果与女性携带者的研究结果进行比较。 将进行 MRC 以调查心脏影响是否与肌肉影响相关。

女性携带者可以决定是否参加第 1 部分、第 2 部分或两者。 BMD 患者只能参加第 3 部分。