Nyomon követési tanulmány DMD génváltozatokkal rendelkező női hordozókról

A Duchenne és Becker izomdisztrófiák Xp21 kromoszómán lévő disztrofin gén mutációi által okozott, X-hez kötött recesszív allél rendellenességek. A génmutáció a disztrofin fehérje hiányát vagy nagyon súlyos csökkenését okozza az izomsejtekben, ami krónikus myofiber károsodást, gyulladást és izomrostok elvesztését váltja ki. Az izomszövetet rostos és zsírszövet váltja fel, ami tovább nekrózishoz, progresszív izomgyengeséghez és a független mozgás elvesztéséhez vezet [1].

A Duchenne-izomdisztrófia (DMD) az egyik leggyakoribb örökletes izombetegség. Világméretű populáció-alapú vizsgálatok szisztematikus áttekintése alapján a DMD és a BMD együttes prevalenciája 4,78 volt (95%-os CI 1,94-11,81) és 1,53 (95%-os CI 0,26-8,94) 100 000 férfira [2].

A rendellenességek elsősorban a férfiakat érintik az X-hez kötött öröklődés miatt. A nőstény hordozók átadhatják a kórokozó változatot lányaiknak, ami jelentős számú nőstény hordozót eredményez a patogén DMD variánsokban. Az új esetek harmadát de novo patogén variánsok okozzák [3].

Annak ellenére, hogy a női hordozóknak egy egészséges X-kromoszómája van, nem feltétlenül tünetmentesek, mivel izom- és szívbetegségről is beszámoltak [4-12]. Ezeket a nőstényeket a "megnyilvánuló hordozók" kategóriába sorolják [13,14]. A DMD-t hordozó nők körében a vázizom érintettsége 2,5%-19%, a dilatációs kardiomiopátia (DCM) pedig 7,3%-16,7% volt. DMD szolgáltatók és 0%-13,3% BMD-hordozók esetében [2], de az egyik legutóbbi, az eddigi legérzékenyebb eredménymutatókkal végzett keresztmetszeti tanulmányban 81%-uk mutatott izomérzést [4] és 62%-a szívműködési zavart [15]. Azóta a szív MRI technikákat tovább fejlesztették, ezért lehet, hogy ezek a számok még magasabbak. A BMD-ben szenvedő betegeket még csak nem is vizsgálták ezekkel a technikákkal. A női DMD és BMD hordozók kardiomiopátiája klinikailag jelentős lehet. Ezért a felnőtt, nem érintett dystrophinopathia-hordozók számára az európai és az egyesült államokbeli klinikai irányelvek szerint 5 évente javasolt echokardiográfiás vizsgálat [16,17]. A szívbetegségben szenvedő hordozókat gyakran még gyakrabban vizsgálják meg. A progresszió ütemét azonban még senki nem vizsgálta, ami megnehezítheti a klinikai látogatások gyakoriságának meghatározását.

A fent említett vizsgálatokban a tünetek súlyossága nagy eltéréseket mutatott, egyesek tünetmentesek voltak, mások pedig súlyos tüneteket mutattak. A ferde X-kromoszóma inaktiváció (XCI) magyarázatot adhat erre a változatosságra. Ha a normál DMD gént hordozó X kromoszóma előnyösen inaktiválódik, ez elméletileg közepesen súlyos izomérintettséghez vezet.

Egyes tanulmányok azt figyelték meg, hogy a mérsékelt/súlyos izomérintettséggel rendelkező DMD-hordozók mérsékelt vagy rendkívül ferde XCI-t mutatnak, különösen, ha a tünetek korai megjelenésével jelentkeznek, míg az enyhe izomérintettséggel rendelkező DMD-hordozók véletlenszerű XCI-t mutatnak [4, 18]. . A korábbi vizsgálatok azonban általában alacsony teljesítményűek voltak, az XCI-t vérben, nem pedig izomban vizsgálták, és gyakran nem vizsgálták a tünetmentes vagy tünetmentes betegeket. Egyes tanulmányok nem meggyőzőek, mások pedig ellentmondásosak, ezért nem lehet következtetéseket levonni [18]. Így a fenotípus nagy variabilitásának mögöttes oka bizonytalan.

2.2 Cél

Ennek a tanulmánynak a céljai tehát a következők:

1. A szív szerkezetének és működésének, valamint a DMD/BMD hordozók vázizomzatának működésében és izomzsírfrakciójában bekövetkezett változás leírása egy 6 éves követési időszak során.
2. Az XCI és a betegség súlyossága (fenotípus) közötti kapcsolat magyarázata.
3. A DMD/BMD-t hordozó női szívbetegségek összehasonlítása BMD-ben szenvedő betegekkel új szív-MRI technikák (spektroszkópia és Dixon-szekvenciák) segítségével.

3. Módszerek 3.1. Vizsgálati módszerek

Ez a tanulmány három részből áll:

Az 1. rész egy 6 éves nyomon követés 53, genetikailag igazolt, patogén DMD-variánsok női hordozóján, akiket eredetileg 2016-2018-ban vizsgáltak a Koppenhágai Neuromuscularis Központban, Rigshospitaletben (Ethical Journal No. H-16035677). Ebben a részben ugyanazt az 53 nőstényt vizsgálják meg ugyanazokkal a mérésekkel, mint 6 évvel ezelőtt, hogy leírják a tünetek előrehaladását. A tanulmány összes nyomon követési eredményét összehasonlítjuk a 6 évvel ezelőtti eredményekkel.

A 2. részben 1-3 izomból izombiopsziát vesznek (lásd: „3.3.3 Eredmények leírása) a XCI. Az XCI és a fenotípus közötti korreláció érdekében ezeken a betegeken izom-MRI-n és az Orvosi Kutatási Tanács izomerősségi (MRC) skálapontszámán is átesnek.

A 3. részben A BMD-ben szenvedő betegek szívszerkezetét és működését szív MRI-vel vizsgálják, hogy összehasonlítsák az eredményeket a női hordozók eredményeivel. MRC-t végeznek annak kiderítésére, hogy a szívérzés összefüggésben van-e az izomérzéssel.

A női fuvarozók eldönthetik, hogy részt vesznek-e az 1., 2. vagy mindkettőben. BMD-s beteg csak a 3. részben vehet részt.