DMD 유전자 변이가 있는 여성 보인자에 대한 후속 연구

Duchenne 및 Becker 근이영양증은 염색체 Xp21에서 디스트로핀 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 X-연관 열성 대립유전자 장애입니다. 유전자 돌연변이는 근육 세포에서 디스트로핀 단백질의 부재 또는 매우 심각한 감소를 유발하여 만성 근섬유 손상, 염증 및 근섬유 손실을 유발합니다. 근육 조직은 섬유질 및 지방 조직으로 대체되어 괴사, 진행성 근육 약화 및 독립적인 보행 상실을 초래합니다[1].

Duchenne 근이영양증(DMD)은 근육의 가장 흔한 유전 장애 중 하나입니다. 전 세계 인구 기반 연구의 체계적인 검토를 기반으로 DMD 및 BMD의 통합 유병률은 4.78(95% CI 1.94-11.81)이었습니다. 및 1.53(95% CI 0.26-8.94) 각각 남성 100,000명당 [2].

이 장애는 X-연관 유전으로 인해 남성에게 우선적으로 영향을 미칩니다. 여성 보인자는 병원성 변이체를 딸에게 물려줄 수 있으며, 그 결과 상당수의 병원성 DMD 변이체 여성 보균자가 생깁니다. 모든 새로운 사례의 1/3은 새로운 병원성 변이에 의해 발생합니다[3].

여성 보인자는 하나의 건강한 X-염색체를 가지고 있지만 보인자에서 근육 및 심장 침범이 모두 보고되었기 때문에 반드시 무증상인 것은 아닙니다[4-12]. 이러한 암컷은 "현명 보균자"[13,14]로 분류됩니다. DMD의 여성 보인자 중 골격근 침범의 발생률은 2.5%-19%였으며, 확장성 심근병증(DCM)의 발생률은 7.3%-16.7%였습니다. DMD 캐리어 및 0%-13.3% BMD 보균자의 경우[2], 현재까지 가장 민감한 결과를 측정한 최근 단면 연구 중 하나에서 81%가 근육 손상[4]과 62% 심장 기능 장애[15]를 보였습니다. 그 이후로 심장 MRI 기술이 더욱 발전하여 그 수치가 훨씬 더 높아질 수 있습니다. BMD 환자는 이러한 기술로 조사조차 되지 않았습니다. 여성 DMD 및 BMD 보유자의 심근병증은 임상적으로 중요할 수 있습니다. 따라서 유럽과 미국의 임상지침에 따라 성인 비영양이영양증 보인자에서 5년마다 심초음파를 시행할 것을 권고하고 있다[16,17]. 심장 애정이 있는 보균자는 종종 훨씬 더 자주 검사를 받습니다. 그러나 아직 진행 속도를 조사한 사람이 없어 임상 방문 빈도를 결정하기 어려울 수 있습니다.

위에서 언급한 연구에서 일부는 무증상이고 일부는 심각한 증상을 보이는 등 증상의 중증도에 큰 변동이 있었습니다. XCI(Skewed X-Chromosome Inactivation)는 이러한 가변성을 일부 설명할 수 있습니다. 정상적인 DMD 유전자를 가지고 있는 X 염색체가 우선적으로 비활성화될 때 이것은 이론적으로 중등도에서 중증의 근육 침범으로 이어질 것입니다.

일부 연구에서는 중등도/심각한 근육 침범이 있는 DMD 보인자가 중등도 또는 극도로 치우친 XCI를 보이는 것을 관찰했습니다. . 그러나 이전 연구는 일반적으로 낮은 검정력을 가지고 있었고, 근육이 아닌 혈액의 XCI를 조사했으며, 종종 무증상 대 증상 환자를 조사하지 않았습니다. 일부 연구는 결정적이지 않고 일부는 모순되기 때문에 결론을 내릴 수 없습니다[18]. 따라서 표현형의 큰 변동성의 근본 원인은 불확실합니다.

2.2 조준

따라서 본 연구의 목적은 다음과 같다.

1. 6년 추적 관찰 기간 동안 심장의 구조와 기능, DMD/BMD 보유자의 골격근 기능과 근육 지방 분율의 변화를 설명합니다.
2. XCI와 질병의 중증도(표현형) 사이의 관계를 설명하기 위해.
3. 새로운 심장 MRI 기술(분광법 및 Dixon 시퀀스)을 사용하여 BMD 환자와 DMD/BMD 여성 보균자의 심장 애정을 비교합니다.

3. 방법 3.1 연구방법

이 연구는 세 부분으로 구성됩니다.

파트 1은 2016-2018년 코펜하겐 신경근 센터, Rigshospitalet에서 처음 조사된 병원성 DMD 변이의 유전적으로 확인된 53명의 여성 보균자에 대한 6년 추적 조사입니다(윤리 저널 번호 H-16035677). 이 부분에서는 동일한 53명의 여성을 6년 전과 동일한 측정으로 조사하여 증상의 진행을 설명합니다. 이 연구의 모든 후속 결과는 6년 전의 결과와 비교됩니다.

파트 2에서는 1-3개의 근육에서 근육 생검을 실시합니다("3.3.3 결과 설명) XCI를 조사합니다. XCI를 표현형과 연관시키기 위해, 이 환자들은 또한 근육 MRI 및 근력(MRC)에 대한 의료 연구 위원회 척도 점수를 받게 됩니다.

Part 3에서는 BMD 환자의 심장 구조와 기능을 심장 MRI를 사용하여 조사하여 결과를 여성 보균자의 결과와 비교할 것입니다. MRC는 심장 애정이 근육 애정과 관련이 있는지 조사하기 위해 수행됩니다.

여성 캐리어는 1부, 2부 또는 둘 다에 참여할지 여부를 결정할 수 있습니다. BMD 환자는 3부에만 참여할 수 있습니다.