Folgestudie zu weiblichen Trägern mit DMD-Genvarianten

Duchenne- und Becker-Muskeldystrophien sind X-chromosomal-rezessive Allelerkrankungen, die durch Mutationen des Dystrophin-Gens auf Chromosom Xp21 verursacht werden. Die Genmutation verursacht das Fehlen oder eine sehr starke Verringerung des Dystrophin-Proteins in den Muskelzellen, was zu chronischen Muskelfaserschäden, Entzündungen und Verlust von Muskelfasern führt. Muskelgewebe wird durch Faser- und Fettgewebe ersetzt, was weiter zu Nekrose, fortschreitender Muskelschwäche und Verlust der unabhängigen Gehfähigkeit führt [1].

Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine der häufigsten erblichen Muskelerkrankungen. Basierend auf einer systematischen Überprüfung weltweiter populationsbasierter Studien betrug die gepoolte Prävalenz von DMD und BMD 4,78 (95 % KI 1,94-11,81) und 1,53 (95 % KI 0,26-8,94) pro 100.000 Männer [2].

Die Erkrankungen betreffen aufgrund der X-chromosomalen Vererbung bevorzugt Männer. Weibliche Träger können die pathogene Variante an ihre Töchter weitergeben, was zu einer signifikanten Anzahl weiblicher Träger pathogener DMD-Varianten führt. Ein Drittel aller Neuerkrankungen wird durch de novo pathogene Varianten verursacht [3].

Obwohl weibliche Träger ein gesundes X-Chromosom haben, sind sie nicht notwendigerweise asymptomatisch, da bei Trägern sowohl muskuläre als auch kardiale Beteiligung berichtet wurde [4-12]. Diese Weibchen werden als "manifestierende Träger" klassifiziert [13,14]. Die Inzidenz einer Beteiligung der Skelettmuskulatur bei weiblichen DMD-Trägerinnen betrug 2,5 % bis 19 % und von dilatativer Kardiomyopathie (DCM) 7,3 % bis 16,7 %. für DMD-Träger und 0%-13,3% für BMD-Träger [2], aber in einer der neuesten Querschnittsstudien mit einigen der bisher empfindlichsten Ergebnismessungen zeigten 81 % eine Muskelbeteiligung [4] und 62 % eine kardiale Dysfunktion [15]. Seitdem wurden kardiale MRT-Techniken weiterentwickelt, weshalb die Zahlen möglicherweise noch höher liegen. Patienten mit BMD wurden mit diesen Techniken noch nicht einmal untersucht. Kardiomyopathie bei weiblichen DMD- und BMD-Trägerinnen kann klinisch signifikant sein. Daher wird erwachsenen Trägern von nicht betroffener Dystrophinopathie empfohlen, sich alle 5 Jahre einer Echokardiographie gemäß den klinischen Leitlinien in Europa und den Vereinigten Staaten zu unterziehen [16,17]. Träger mit Herzerkrankungen werden oft noch häufiger untersucht. Allerdings hat noch niemand die Progressionsrate untersucht, was es schwierig machen kann, die Häufigkeit der klinischen Besuche zu bestimmen.

In den oben erwähnten Studien gab es eine große Variabilität in der Schwere der Symptome, wobei einige asymptomatisch waren und einige schwere Symptome aufwiesen. Skewed X-Chromosome Inactivation (XCI) könnte einen Teil dieser Variabilität erklären. Wenn das X-Chromosom, das das normale DMD-Gen trägt, vorzugsweise inaktiviert wird, führt dies theoretisch zu einer mittelschweren bis schweren Muskelbeteiligung.

Einige Studien haben beobachtet, dass DMD-Träger mit mäßiger/schwerer Muskelbeteiligung einen mäßigen oder extrem verzerrten XCI aufweisen, insbesondere wenn die Symptome früh einsetzen, während DMD-Träger mit leichter Muskelbeteiligung einen zufälligen XCI aufweisen [4, 18] . Frühere Studien hatten jedoch im Allgemeinen eine geringe Power, untersuchten den XCI im Blut und nicht im Muskel und haben oft keine asymptomatischen vs. symptomatischen Patienten untersucht. Einige Studien sind nicht schlüssig und einige sogar widersprüchlich, sodass keine Schlussfolgerungen gezogen werden können [18]. Daher ist die zugrunde liegende Ursache der großen Variabilität des Phänotyps ungewiss.

2.2 Ziel

Die Ziele dieser Studie sind somit:

1. Beschreibung der Veränderung der Struktur und Funktion des Herzens und der Funktion und des Muskelfettanteils im Skelettmuskel von DMD/BMD-Trägern über einen Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren.
2. Den Zusammenhang zwischen dem XCI und der Schwere der Erkrankung (Phänotyp) erklären.
3. Vergleich der kardialen Affektion von DMD/BMD-Trägerinnen mit Patienten mit BMD unter Verwendung neuer kardialer MRT-Techniken (Spektroskopie und Dixon-Sequenzen).

3. Methoden 3.1 Studienmethoden

Diese Studie besteht aus drei Teilen:

Teil 1 ist ein 6-Jahres-Follow-up von 53 genetisch verifizierten weiblichen Trägern pathogener DMD-Varianten, die ursprünglich 2016-2018 am Copenhagen Neuromuscular Center, Rigshospitalet (Ethical Journal No. H-16035677). In diesem Teil werden dieselben 53 Frauen mit denselben Messungen wie vor 6 Jahren untersucht, um den Verlauf der Symptome zu beschreiben. Alle Folgeergebnisse dieser Studie werden mit den Ergebnissen von vor 6 Jahren verglichen.

In Teil 2 wird eine Muskelbiopsie von 1-3 Muskeln entnommen (siehe „3.3.3 Beschreibung der Ergebnisse) zur Untersuchung des XCI. Um den XCI mit dem Phänotyp zu korrelieren, werden diese Patienten auch einer Muskel-MRT und einem Skalenwert des Medical Research Council für Muskelstärke (MRC) unterzogen.

In Teil 3 wird die kardiale Struktur und Funktion bei Patienten mit BMD mit einem kardialen MRT untersucht, um die Befunde mit denen von weiblichen Trägerinnen zu vergleichen. Eine MRC wird durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Herzerkrankung mit der Muskelerkrankung korreliert.

Trägerinnen können entscheiden, ob sie an Teil 1, Teil 2 oder beiden teilnehmen möchten. Patienten mit BMD können nur an Teil 3 teilnehmen.