Uppföljningsstudie om kvinnliga bärare med DMD-genvarianter

Duchenne och Beckers muskeldystrofier är X-kopplade recessiva allelsjukdomar orsakade av mutationer av dystrofingenen på kromosom Xp21. Genmutationen orsakar frånvaron eller mycket allvarlig minskning av dystrofinprotein i muskelcellerna, vilket utlöser kronisk myofiberskada, inflammation och förlust av muskelfibrer. Muskelvävnad ersätts av fibrös och fettvävnad vilket ytterligare leder till nekros, progressiv muskelsvaghet och förlust av oberoende ambulation [1].

Duchennes muskeldystrofi (DMD) är en av de vanligaste ärftliga muskelsjukdomarna. Baserat på en systematisk genomgång av världsomspännande befolkningsbaserade studier var den sammanslagna prevalensen av DMD och BMD 4,78 (95 % KI 1,94-11,81) och 1,53 (95 % KI 0,26-8,94) per 100 000 män respektive [2].

Störningarna drabbar företrädesvis män på grund av det X-länkade arvet. Kvinnliga bärare kan överföra den patogena varianten till sina döttrar, vilket resulterar i ett betydande antal kvinnliga bärare av patogena DMD-varianter. En tredjedel av alla nya fall orsakas av de novo patogena varianter [3].

Även om kvinnliga bärare har en frisk X-kromosom, är de inte nödvändigtvis asymtomatiska eftersom både muskel- och hjärtpåverkan har rapporterats hos bärare [4-12]. Dessa honor klassificeras som "manifesterande bärare" [13,14]. Incidensen av skelettmuskelinblandning bland kvinnliga bärare av DMD var 2,5%-19% och av dilaterad kardiomyopati (DCM) 7,3%-16,7% för DMD-bärare och 0%-13,3% för BMD-bärare [2], men i en av de senaste tvärsnittsstudierna med några av de mest känsliga resultatmåtten hittills visade 81 % muskelaffektion [4] och 62 % hjärtdysfunktion [15]. Sedan dess har hjärt-MRI-tekniker utvecklats ytterligare, varför siffrorna kan vara ännu högre. Patienter med BMD har inte ens undersökts med dessa tekniker. Kardiomyopati hos kvinnliga DMD- och BMD-bärare kan vara kliniskt signifikant. Därför rekommenderas vuxna opåverkade dystrofinopatibärare att genomgå ekokardiografi vart 5:e år enligt de kliniska riktlinjerna i Europa och USA [16,17]. Bärare med hjärtpåverkan undersöks ofta ännu oftare. Men ingen har ännu undersökt progressionshastigheten, vilket kan göra det svårt att fastställa frekvensen av kliniska besök.

I de ovan nämnda studierna var det en stor variation i symtomens svårighetsgrad där vissa var asymtomatiska och några hade allvarliga symtom. Skev X-kromosominaktivering (XCI) kan förklara en del av denna variation. När X-kromosomen som bär den normala DMD-genen företrädesvis inaktiveras kommer detta i teorin att leda till måttlig-svår muskelinblandning.

Vissa studier har observerat att DMD-bärare med måttlig/svår muskelengagemang uppvisar en måttlig eller extremt skev XCI, i synnerhet om de uppträder med en tidig debut av symtom, medan DMD-bärare med mild muskelengagemang uppvisar en slumpmässig XCI [4, 18] . Men tidigare studier har generellt sett haft låg effekt, undersökt XCI i blod och inte muskler och har ofta inte undersökt asymtomatiska kontra symtomatiska patienter. Vissa studier är ofullständiga och vissa till och med motsägelsefulla och därför kan inga slutsatser dras [18]. Den bakomliggande orsaken till den stora variabiliteten i fenotyp är därför osäker.

2.2 Sikta

Syftet med denna studie är således:

1. Att beskriva förändringen under en 6-årig uppföljningsperiod i hjärtats struktur och funktion samt i funktion och muskelfettfraktion i skelettmuskulaturen hos DMD/BMD-bärare.
2. För att förklara sambandet mellan XCI och svårighetsgraden av sjukdomen (fenotyp).
3. Att jämföra hjärtpåverkan hos kvinnliga bärare av DMD/BMD med patienter med BMD med hjälp av nya hjärt-MRI-tekniker (spektroskopi och Dixon-sekvenser).

3. Metoder 3.1 Studiemetoder

Denna studie innehåller tre delar:

Del 1 är en 6-års uppföljning av 53 genetiskt verifierade kvinnliga bärare av patogena DMD-varianter som initialt undersöktes 2016-2018 vid Copenhagen Neuromuscular Center, Rigshospitalet (Etisk tidskrift nr. H-16035677). I denna del kommer samma 53 kvinnor att undersökas med samma mätningar som för 6 år sedan för att beskriva symtomförloppet. Alla uppföljningsresultat från denna studie kommer att jämföras med resultaten från 6 år sedan.

I del 2 kommer en muskelbiopsi att tas från 1-3 muskler (se "3.3.3 Beskrivning av resultat) för att undersöka XCI. För att korrelera XCI till fenotypen kommer dessa patienter också att genomgå en muskel-MRT och en Medical Research Council-skala för muskelstyrka (MRC).

I del 3 kommer hjärtstrukturen och funktionen hos patienter med BMD att undersökas med hjälp av en hjärt-MRT för att jämföra resultaten med kvinnliga bärare. En MRC kommer att utföras för att undersöka om hjärtpåverkan korrelerar med muskelaffektion.

Kvinnliga transportörer kan bestämma om de vill delta i del 1, del 2 eller båda. Patient med BMD kan endast delta i del 3.