顶级 ctDNA 诊断的临床验证和基准测试 - III 期 NSCLC (MRD-LUNG)

GUIDE.MRD-03-NSCLC 是总体 GUIDE.MRD 项目 WP3 的一部分。 每个研究主席都有一个招募患者的当地临床试验方案。 招募结束后，样本将在 GUIDE.MRD 联盟下进行分析。

GUIDE.MRD 的总体目标是研究 ctDNA 分析的临床效用，以前瞻性地预测和指导多模式疗法的选择。 实现这一目标的基本步骤是对许多可用的 ctDNA 诊断方法进行评估和基准测试，以确定最适合临床应用的测试。 临床样本将用于对 ctDNA 诊断进行基准测试并评估其真实的临床表现。 样本应反映 ctDNA 诊断特别有用的临床情况，例如手术后、辅助治疗后、化疗期间以及治疗后监测期间的纵向情况。 在这些情况下，ctDNA 诊断可用于监测治疗反应（手术或明确放化疗后出现 MRD）或在早期时间点识别复发。 根据 ctDNA 信息，可以改变医疗治疗，或者可以使用放射学来揭示残留疾病的位置。

观察性临床研究 GUIDE.MRD-03-NSCLC 的基本原理是前瞻性地收集所需的临床样本，以评估非小细胞肺癌 (NSCLC) 中 ctDNA 诊断的性能。 ctDNA 诊断在 MRD 环境中的 NSCLC 中非常有用，主要适用于以下三种情况：

在本研究中，III 期非小细胞肺癌将纳入以下治疗目的：

1. 放化疗（同时或序贯）随后进行辅助免疫治疗。 该患者组尤其重要，因为建议对所有 III 期患者进行辅助治疗（在一些国家仅针对 PD-L1>1% 的患者），因为这些患者的复发风险高达 58% 左右。 此外，其中大多数根本不需要治疗，因为它们已经仅通过放化疗就治愈了，这导致了严重的过度治疗。 此外，尽管接受放化疗和辅助免疫治疗但仍复发的 58% 患者可能会受益于进一步的多模式治疗。 然而，面临的挑战是，目前临床上尚无标记物可以识别那些有残留疾病并需要治疗的患者。 循环肿瘤 DNA 可能就是这样的一个标记。
2. 新辅助治疗随后进行手术（或具有治愈目的的放射治疗）。 在这种情况下，高达 30% 的患者具有完全病理反应 (pCR)。 这些患者可能仅通过新辅助治疗即可治愈，如果 MRD 生物标志物足够敏感，则可以避免手术。 未获得 pCR 的患者的情况较差，即使接受免疫检查点抑制剂辅助治疗，中位总生存期约为 24 个月。 这里也迫切需要更好的选择患者和治疗的策略。 同样，ctDNA 可能是一种标记物，当足够敏感时，可以选择那些不使用佐剂呈阴性的标记物和那些对 ctDNA 引导的多模式治疗呈阳性的标记物。
3. 手术后进行辅助化疗和免疫治疗。 仅当 PD-L1>1% (FDA) 或 PD-L1>50% (EMA) 时，这种情况下的患者才可以接受免疫疗法辅助治疗。 此外，这里的复发风险也很高，约为 50%。 此外，其中大多数根本不需要治疗，因为仅通过手术就可以治愈，这导致了严重的过度治疗。 此外，尽管接受手术和辅助治疗但仍复发的 50% 患者可能会受益于进一步的多模式治疗。 然而，面临的挑战是，目前临床上尚无标记物可以识别那些有残留疾病并需要治疗的患者。 循环肿瘤 DNA 可能就是这样的一个标记。

然而，目前尚不清楚近年来开发的许多不同的 ctDNA 诊断方法中的哪一种（如果有的话）具有所需的性能，可以在 III 期 NSCLC 的治疗中提供临床实用性。

主要目标：

使用在四到五个标志性时间点“基线”收集的样本来评估 ctDNA 诊断的性能； “新辅助治疗后”； “手术或放化疗后”； “辅助治疗后”和“研究或疾病进展结束时”。将确定 ctDNA 诊断的敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值，以实现 ctDNA 诊断的头对头性能评估和基准测试。

次要目标评估 ctDNA 分层 3 年无复发生存率 (RFS)。 评估 ctDNA 检测和临床复发之间的时间间隔。 评估 ctDNA 诊断预测新辅助治疗反应的能力。

评估 ctDNA 诊断预测辅助治疗反应的能力。