Validação clínica e benchmarking de diagnósticos de ctDNA de alto desempenho - NSCLC estágio III (MRD-LUNG)

GUIDE.MRD-03-NSCLC faz parte do WP3 do projeto abrangente GUIDE.MRD. Cada presidente de estudo possui um protocolo de ensaio clínico local onde os pacientes são recrutados. Após o término do recrutamento, as amostras serão analisadas no âmbito do consórcio GUIDE.MRD.

O objetivo geral do GUIDE.MRD é investigar a utilidade clínica da análise de ctDNA para prever e orientar prospectivamente a escolha de terapias multimodais. Os passos fundamentais para este objectivo são a avaliação e benchmarking dos muitos diagnósticos de ctDNA disponíveis para identificar os testes mais adequados para aplicação clínica. Amostras clínicas serão usadas para avaliar o diagnóstico de ctDNA e avaliar seu verdadeiro desempenho clínico. As amostras devem refletir situações clínicas onde o diagnóstico de ctDNA é particularmente útil, como no pós-operatório, pós-adjuvante, durante a quimioterapia e longitudinalmente durante a vigilância pós-tratamento. Nestas situações, o diagnóstico de ctDNA pode ser utilizado para monitorizar a resposta ao tratamento (no caso de DRM após cirurgia ou quimiorradioterapia definitiva) ou para identificar recaídas num momento precoce. Com base nas informações do ctDNA, o tratamento médico pode ser alterado ou a radiologia pode ser usada para revelar a localização da doença residual.

A justificativa para o estudo clínico observacional GUIDE.MRD-03-NSCLC é coletar prospectivamente as amostras clínicas necessárias para permitir a avaliação do desempenho do diagnóstico de ctDNA no cenário de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Existem três cenários principais em que o diagnóstico de ctDNA é útil no NSCLC em um ambiente de MRD:

Para este estudo, o estágio III do NSCLC será incluído tratado com intenção curativa usando:

1. quimiorradioterapia (concorrente ou sequencial) seguida de imunoterapia adjuvante. Este grupo de pacientes é particularmente relevante porque a terapia adjuvante é recomendada para todos os pacientes em estágio III (em alguns países apenas para aqueles com PD-L1>1%), devido ao seu alto risco de recorrência em torno de 58%. Além disso, a maioria destes não necessita de terapia, porque já foram curados apenas com quimio-radioterapia, o que leva a um tratamento excessivo substancial. Além disso, os 58% dos pacientes que recorrem, apesar da quimiorradioterapia e da imunoterapia adjuvante, provavelmente poderiam beneficiar de outras terapias multimodais. O desafio, no entanto, é que atualmente não existe nenhum marcador em uso clínico que possa identificar os pacientes com doença residual e necessidade de terapia. O DNA tumoral circulante é potencialmente um desses marcadores.
2. Tratamento neoadjuvante seguido de cirurgia (ou radioterapia com intenção curativa). Neste cenário, até 30% apresentam uma resposta patológica completa (pCR). Esses pacientes provavelmente são curados apenas pelo tratamento neoadjuvante, onde a cirurgia poderia ter sido evitada se o biomarcador MRD fosse suficientemente sensível. Os pacientes que não receberam pCR pioram, com uma sobrevida global mediana em torno de 24 meses, mesmo quando são tratados com inibidores do ponto de verificação imunológico adjuvante. Melhores estratégias para selecionar pacientes e tratamentos também são urgentemente necessárias aqui. Novamente, o ctDNA pode ser um marcador que pode ajudar aqui, quando sensível o suficiente para selecionar aqueles que são negativos para nenhum adjuvante e aqueles que são positivos para o tratamento multimodal guiado por ctDNA.
3. Cirurgia seguida de quimioterapia e imunoterapia adjuvantes. Os pacientes neste cenário podem ser tratados por imunoterapia adjuvante apenas quando PD-L1>1% (FDA) ou PD-L1>50% (EMA). Também aqui o risco de recorrência é alto em torno de 50%. Além disso, a maioria deles não precisa de terapia, porque já foram curados apenas com cirurgia, o que leva a um tratamento excessivo substancial. Além disso, os 50% dos pacientes que recorrem apesar da cirurgia e da terapia adjuvante provavelmente poderiam se beneficiar de outras terapias multimodais. O desafio, no entanto, é que atualmente não existe nenhum marcador em uso clínico que possa identificar os pacientes com doença residual e necessidade de terapia. O DNA tumoral circulante é potencialmente um desses marcadores.

No entanto, atualmente, não se sabe quais, se houver, dos muitos diagnósticos diferentes de ctDNA desenvolvidos nos últimos anos, têm o desempenho necessário para fornecer utilidade clínica no manejo nesses ambientes de NSCLC em estágio III.

Objetivos primários:

Para avaliar o desempenho do diagnóstico de ctDNA usando amostras coletadas em quatro a cinco pontos de referência "linha de base"; “tratamento pós neoadjuvante”; “pós-operatório ou quimiorradioterapia”; "terapia pós-adjuvante" e "no final do estudo ou progressão da doença". Sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos dos diagnósticos de ctDNA serão determinados para permitir uma avaliação de desempenho frente a frente e benchmarking de diagnósticos de ctDNA .

Objetivos secundários Avaliar a sobrevida livre de recorrência (RFS) estratificada de ctDNA em 3 anos. Para avaliar o tempo de espera entre a detecção de ctDNA e a recorrência clínica. Avaliar a capacidade do diagnóstico de ctDNA em prever a resposta à terapia neoadjuvante.

Avaliar a capacidade do diagnóstico de ctDNA em prever a resposta à terapia adjuvante.