奥他西地尼和替莫唑胺在 HGG 中的研究

标准 TarGeT-D 研究分层定义

• A 层：患有局限性颅内非脑桥和非丘脑 IDH 1 突变星形细胞瘤的患者，CNS WHO 3 级。
• B 层：患有局限性颅内非脑桥和非丘脑 IDH 1 突变星形细胞瘤的患者，CNS WHO 4 级。
• C层：IDH-1突变型DIPG、原发性丘脑和脊髓IDH-1突变型HGG患者。

纳入标准：

1. 已满足加入 TarGeT-SCR（中心分子和组织病理学筛查）的纳入标准，基于：

   1.1) 年龄：患者在 TarGeT-SCR 入组时年龄必须≥12个月且≤39岁

   1.2）诊断：

   • 新诊断出 IDH1 突变 HGG（包括 DIPG）的患者符合资格。 所有患者都必须有来自诊断性活检或切除的肿瘤组织，无一例外。 HGG（包括 DIPG）的诊断必须通过 TarGeT-SCR 确认。
   • 对于 DIPG 的诊断，患者的肿瘤必须位于脑桥中心且弥漫性累及至少 2/3 的脑桥，且组织病理学符合弥漫性 WHO 2-4 级胶质瘤。
   • 所有其他 HGG 必须为 WHO 3 级或 4 级。

   1.3）疾病状况：入组无疾病状况要求

   • 不需要可测量的疾病。 没有可测量疾病的患者符合资格。
   • 原发性脊柱肿瘤：患有原发性脊柱 HGG 的患者符合资格。
   • 患者不得患有转移性疾病。
2. 对于所有层，分配到 TarGeT-D 的纳入标准：

2.1 IDH1 基因中存在至少一种相关的可操作体细胞突变，详细信息如下：

• R132H、R132C、R132S、R132G 或 R132L。
• 根据国际多学科分子筛查委员会的共识推荐，肿瘤除 IDH1 突变外还存在其他改变的患者可能符合资格。
• 具有 IDH2 突变的患者不符合资格。
• 患有少突胶质细胞瘤、IDH 突变和 1p/19q 编码缺失的患者不符合资格。

2.2 表现水平：对于年龄 > 16 岁的患者，Karnofsky ≥ 50%；对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky ≥ 50。 由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的患者将被视为可以行走，以便评估表现得分。

2.3 既往治疗

2.3.1 允许手术、放疗和/或地塞米松。 允许与放射治疗同时施用替莫唑胺。 此前不允许对 HGG 进行其他抗癌治疗。

2.3.2 放射治疗要求：通过光子或质子束进行的放疗必须以标准剂量进行，包括 DIPG 54 Gy（30 次）、59.4 Gy（33 次）或 54-60 Gy（30 次）（其他 HGG）或 45-50.4 Gy 用于原发性脊柱疾病。 放射治疗剂量在上述标准剂量 10% 以内的任何差异都将与研究主席讨论，以在研究入组前确认资格。

2.3.3 诊断和开始放疗之间的时间：患者必须在初次诊断后 31 个日历日内开始放疗，定义为诊断性活检或切除的日期；如果患者接受了两次前期手术（例如活检然后切除或减瘤），则这是第二次手术的日期。

2.3.4 RT后计时

• 处于维持前阶段的患者必须在完成 RT 后 21 个日历日内登记并开始治疗。
• 未处于维持前阶段的患者必须在 RT 完成后 35 个日历日内登记并开始治疗。

2.4 器官功能要求

2.4.1 充足的骨髓功能定义为：

• 外周血绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/mm3。
• 血小板计数 ≥ 100,000/mm3（与输血无关，定义为入组前至少 7 天未接受血小板输注）。
• 血红蛋白 > 8 g/dL（可以输血）。

2.4.2 充足的肾功能定义为

• 肌酐清除率或放射性同位素 GFR ≥ 70ml/min/1.73 m2 或
• 基于年龄/性别的最大血清肌酐如下： 1 至 < 2 岁= 0.6 mg/dL（男性和女性）； 2 至 < 6 岁=0.8 男性和女性均为 mg/dL； 6 至 < 10 岁= 1.0 mg/dL（男性和女性）； 10 至 < 13 岁=1.2 男性和女性均为 mg/dL。 13 岁至 < 16 岁=1.5 男性为 mg/dL，女性为 1.4 mg/dL。

2.4.3 足够的肝功能定义为：

• 总胆红素必须≤ 1.5 × 机构正常值上限。
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 × 机构 ULN。
• 碱性磷酸酶 < 3 × 机构正常值上限。 2.4.4 知情同意书：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据机构指南获得同意。

排除标准：

1. 怀孕或哺乳：由于动物研究中发现的胎儿和致畸不良事件的潜在风险未知，因此孕妇或哺乳期妇女不会参加本研究。 初潮后的女孩必须进行妊娠测试。 有生育或育儿潜力的患者必须同意在本研究治疗期间以及完成治疗后 3 个月内使用一种高效的避孕方法。 如果女性在月经初潮后直至绝经后具有生育能力，则被认为具有生育潜力，除非永久不育。 绝经后状态的定义是在没有其他医疗原因的情况下连续 12 个月没有月经。 绝经后范围内的高卵泡刺激素 (FSH) 水平可用于确认未使用激素避孕或激素替代疗法的女性是否处于绝经后状态。 然而，在没有闭经 12 个月的情况下，单次 FSH 测量是不够的。 男性在青春期后被认为具有生育能力，除非通过双侧睾丸切除术永久不育。 男性参与者应在整个治疗期间以及治疗完成后 3 个月内避免捐献精子。

   高效避孕方法被定义为如果持续正确使用，失败率较低（每年 <1%）的避孕方法。 以下被认为是高效的避孕方法：

   • 含有雌激素和黄体酮的组合激素避孕药与抑制排卵有关。
   • 仅含黄体酮的激素避孕药与抑制排卵有关。
   • 宫内节育器 (IUD)。
   • 子宫内激素释放系统。
   • 双侧输卵管闭塞。
   • 输精管结扎的伴侣。
   • 性禁欲（避免异性性交）。

   • 以下避孕措施被认为无效：

     • 仅含黄体酮的激素避孕药（避孕药）不会停止排卵。
     • 含有或不含杀精剂的男用或女用避孕套。
     • 带有杀精剂的帽子、隔膜或海绵。

2. 伴随药物：

   • 皮质类固醇：接受皮质类固醇治疗的患者符合资格。 必须报告皮质类固醇的使用情况。
   • 研究药物：目前正在接受另一种研究药物的患者不符合资格。
   • 抗癌药物：不允许同时使用抗癌药物，但与放疗同时给予替莫唑胺以及作为放疗后维持治疗的替莫唑胺除外。
   • 抗惊厥药：正在接受酶诱导抗惊厥药（CYP3A4/5 强诱导剂）的患者不符合资格。
   • 强 CYP3A4/5 诱导剂：接受 CYP3A4/5 强诱导剂的患者不符合资格。 从入组前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）到研究结束，应避免使用 CYP3A4/5 的强诱导剂。
   • 正在接受已知会延长 QTc 间期的药物的患者不符合资格
   • 选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)，如西酞普兰 (Celexa)、艾司西酞普兰 (Lexapro)、氟西汀 (Prozac)、氟伏沙明 (Luvox)、帕罗西汀 (Paxil)、舍曲林 (Zoloft) 应谨慎使用，但并非禁忌。
   • 抗凝剂：正在接受华法林抗凝治疗的患者不符合资格。

3. 其他标准

   • 感染：感染不受控制的患者不符合资格。
   • 研究者认为可能无法遵守研究安全性监测要求的患者不符合资格。
   • 患有已知临床显着的活动性吸收不良综合征或其他可能影响吸收的病症的患者不符合资格。
   • 患有与 HIV 或实体器官移植相关的恶性肿瘤的患者：已知 HIV 病史、HBV 表面抗原阳性或 HCV 抗体阳性者不符合资格。 除非对无已知病史的患者有临床指征，否则不需要进行病毒检测。
   • 先前或正在患有临床重大疾病、医疗或精神状况的患者，在研究者看来，可能影响受试者的安全，或可能损害研究结果的评估，不符合资格。
   • 之前接受过实体器官移植的患者不符合资格。
   • 患有继发性/放射相关 HGG 的患者不符合资格。
   • 已接受 CSI 的转移性/播散性 HGG 患者不符合资格。