Studio di Olutasidenib e Temozolomide nell'HGG

Criteri Definizioni degli strati di studio TarGeT-D

• Strato A: pazienti con astrocitoma localizzato, intracranico, non pontino e non talamico con mutazione IDH 1, grado 3 WHO del sistema nervoso centrale.
• Strato B: pazienti con astrocitoma localizzato, intracranico, non pontino e non talamico con mutazione IDH 1, grado 4 WHO del sistema nervoso centrale.
• Strato C: pazienti con DIPG mutante IDH-1, HGG mutante IDH-1 primario nel talamo e nel midollo spinale.

Criterio di inclusione:

1. Criteri di inclusione già soddisfatti per l'arruolamento nel TarGeT-SCR (screening molecolare e istopatologico centrale) basati su:

   1.1) Età: i pazienti devono avere un'età ≥ 12 mesi e ≤ 39 anni al momento dell'arruolamento nel TarGeT-SCR

   1.2) Diagnosi:

   • Sono idonei i pazienti con HGG mutante IDH1 di nuova diagnosi incluso DIPG. Tutti i pazienti devono avere tessuto tumorale derivante da biopsia diagnostica o resezione, senza eccezioni. La diagnosi di HGG, incluso DIPG, deve essere stata confermata tramite TarGeT-SCR.
   • Per la diagnosi di DIPG, i pazienti devono avere un tumore con epicentro pontino e coinvolgimento diffuso di almeno 2/3 del ponte, e un'istopatologia compatibile con glioma diffuso di grado 2-4 OMS.
   • Tutti gli altri HGG devono essere di grado 3 o 4 dell'OMS.

   1.3) Stato patologico: non sono previsti requisiti relativi allo stato patologico per l'iscrizione

   • Non è richiesta una malattia misurabile. Sono eleggibili i pazienti senza malattia misurabile.
   • Tumore spinale primario: i pazienti con HGG spinale primario sono idonei.
   • Il paziente non deve avere una malattia metastatica.
2. Criteri di inclusione per l'assegnazione a TarGeT-D, per tutti gli strati:

2.1 Presenza di almeno una mutazione somatica rilevante nel gene IDH1, dettagliata qui:

• R132H, R132C, R132S, R132G o R132L.
• I pazienti i cui tumori presentano altre alterazioni oltre alla mutazione IDH1 saranno potenzialmente eleggibili in seguito alla raccomandazione consensuale del comitato internazionale di screening molecolare multidisciplinare.
• I pazienti con mutazioni IDH2 non sono eleggibili.
• I pazienti con oligodendroglioma, mutante IDH e con codeleto 1p/19q non sono eleggibili.

2.2 Livello di prestazione: Karnofsky ≥ 50% per pazienti di età > 16 anni e Lansky ≥ 50 per pazienti di età ≤ 16 anni. I pazienti che non sono in grado di camminare a causa di paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

2.3 Terapia precedente

2.3.1 Sono ammessi interventi chirurgici, radiazioni e/o desametasone. È consentita la somministrazione di temozolomide in concomitanza alla radioterapia. Non sarà consentita alcuna altra terapia antitumorale precedente per l'HGG.

2.3.2 Requisiti della radioterapia: la RT, erogata tramite fascio di fotoni o protoni, deve essere stata somministrata a una dose standard comprendente 54 Gy in 30 frazioni per DIPG, 59,4 Gy in 33 frazioni o 54-60 Gy in 30 frazioni per altri HGG o 45-50,4 Gy per la malattia spinale primaria. Eventuali variazioni nella dose di radioterapia entro il 10% rispetto alle dosi standard sopra indicate saranno discusse con il presidente dello studio per confermare l'idoneità prima dell'arruolamento nello studio.

2.3.3 Tempi tra la diagnosi e l'inizio della RT: i pazienti devono aver iniziato la RT entro 31 giorni di calendario dalla diagnosi iniziale definita come la data della biopsia diagnostica o della resezione; se un paziente è stato sottoposto a due interventi chirurgici anticipati (ad esempio, biopsia e poi resezione o debulking), questa è la data del secondo intervento chirurgico.

2.3.4 Tempistica post-RT

• I pazienti in fase di pre-mantenimento devono arruolarsi e iniziare il trattamento entro e non oltre 21 giorni di calendario dopo il completamento della RT.
• I pazienti non in fase di pre-mantenimento devono arruolarsi e iniziare il trattamento entro e non oltre 35 giorni di calendario dal completamento della RT.

2.4 Requisiti per la funzione dell'organo

2.4.1 Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferica ≥ 1000/mm3.
• Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
• Emoglobina > 8 g/dL (può essere trasfusa).

2.4.2 Funzione renale adeguata definita come

• Clearance della creatinina o GFR del radioisotopo ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OPPURE
• Creatinina sierica massima in base all'età/sesso come segue: da 1 a < 2 anni = 0,6 mg/dL per maschi e femmine; da 2 a < 6 anni = 0,8 mg/dl per uomini e donne; da 6 a < 10 anni = 1,0 mg/dL per maschi e femmine; da 10 a < 13 anni=1,2 mg/dL per uomini e donne. da 13 a < 16 anni=1,5 mg/dl per i maschi e 1,4 mg/dl per le femmine.

2.4.3 Funzione epatica adeguata definita come:

• La bilirubina totale deve essere ≤ 1,5 × ULN istituzionale.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 × ULN istituzionale.
• Fosfatasi alcalina < 3 × ULN istituzionale. 2.4.4 Consenso informato: tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza o allattamento: le donne incinte o che allattano non verranno incluse in questo studio a causa dei potenziali rischi sconosciuti di eventi avversi fetali e teratogeni, come osservato negli studi sugli animali. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono post-menarca. Le pazienti in età fertile o potenzialmente procreanti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento in questo studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia. Una donna è considerata potenzialmente fertile se è fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo stimolante (FSH) nell’intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non utilizzano contraccettivi ormonali o terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell’FSH non è sufficiente. Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchidectomia bilaterale. I partecipanti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma per tutta la durata del trattamento e per 3 mesi dopo il completamento della terapia.

   Un metodo contraccettivo altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. I seguenti sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci:

   • Contraccezione ormonale combinata contenente estrogeni e progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione.
   • Contraccezione ormonale a base di solo progesterone associata all'inibizione dell'ovulazione.
   • Dispositivo intrauterino (IUD).
   • Sistema di rilascio degli ormoni intrauterini.
   • Occlusione tubarica bilaterale.
   • Partner vasectomizzato.
   • Astinenza sessuale (evitare i rapporti eterosessuali).

   • Le seguenti misure contraccettive NON sono considerate efficaci:

     • Contraccezione ormonale a base di solo progesterone (pillola anticoncezionale) che NON interrompe l'ovulazione.
     • Preservativo maschile o femminile con o senza spermicida.
     • Tappo, diaframma o spugna con spermicida.

2. Farmaci concomitanti:

   • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono corticosteroidi sono idonei. L'uso di corticosteroidi deve essere segnalato.
   • Farmaci sperimentali: i pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
   • Agenti antitumorali: non sono consentiti agenti antitumorali concomitanti, ad eccezione della temozolomide somministrata in concomitanza con la RT e come terapia di mantenimento post RT.
   • Anticonvulsivanti: i pazienti che ricevono anticonvulsivanti induttori enzimatici che sono forti induttori del CYP3A4/5 non sono idonei.
   • Forti induttori del CYP3A4/5: i pazienti che ricevono forti induttori del CYP3A4/5 non sono idonei. I forti induttori del CYP3A4/5 devono essere evitati nei 14 giorni precedenti l'arruolamento o nelle 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) fino alla fine dello studio.
   • I pazienti che ricevono farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc non sono idonei
   • Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) come citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil), sertralina (Zoloft) devono essere usati con cautela ma non sono controindicati.
   • Anticoagulanti: i pazienti che ricevono terapia anticoagulante con warfarin non sono eleggibili.

3. Altri criteri

   • Infezione: i pazienti che presentano un'infezione non controllata non sono idonei.
   • I pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono eleggibili.
   • I pazienti con nota sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altre condizioni che potrebbero influenzare l'assorbimento non sono idonei.
   • Pazienti con tumori maligni correlati all'HIV o trapianto di organi solidi: storia nota di HIV, positività all'antigene di superficie dell'HBV o anticorpi HCV positivi non sono idonei. Il test virale non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato in pazienti senza anamnesi nota.
   • Non sono idonei i pazienti con malattie, condizioni mediche o psichiatriche clinicamente significative, pregresse o in corso, che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero influire sulla sicurezza del soggetto o compromettere la valutazione dei risultati dello studio.
   • I pazienti con qualsiasi precedente trapianto di organi solidi non sono eleggibili.
   • I pazienti con HGG secondario/correlato alle radiazioni non sono idonei.
   • I pazienti con HGG metastatico/disseminato che hanno ricevuto CSI non sono idonei.