Studie zu Olutasidenib und Temozolomid bei HGG

Kriterien für TarGeT-D-Studienschichtdefinitionen

• Stratum A: Patienten mit lokalisiertem, intrakraniellem, nicht-pontinem und nicht-thalamischem IDH-1-mutiertem Astrozytom, ZNS-WHO-Grad 3.
• Stratum B: Patienten mit lokalisiertem, intrakraniellem, nicht-pontinem und nicht-thalamischem IDH-1-mutiertem Astrozytom, ZNS-WHO-Grad 4.
• Stratum C: Patienten mit IDH-1-mutiertem DIPG, primärem Thalamus- und Rückenmarks-IDH-1-mutiertem HGG.

Einschlusskriterien:

1. Die Einschlusskriterien für die Anmeldung zum TarGeT-SCR (zentrales molekulares und histopathologisches Screening) wurden bereits erfüllt, basierend auf:

   1.1) Alter: Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung bei TarGeT-SCR ≥ 12 Monate und ≤ 39 Jahre alt sein

   1.2) Diagnose:

   • Patienten mit einem neu diagnostizierten IDH1-mutierten HGG einschließlich DIPG sind teilnahmeberechtigt. Ausnahmslos alle Patienten müssen Tumorgewebe aus einer diagnostischen Biopsie oder Resektion haben. Die Diagnose von HGG, einschließlich DIPG, muss durch TarGeT-SCR bestätigt worden sein.
   • Für die Diagnose von DIPG müssen die Patienten einen Tumor mit pontinem Epizentrum und diffusem Befall von mindestens 2/3 der Pons sowie eine Histopathologie haben, die mit einem diffusen WHO-Gliom vom Grad 2–4 übereinstimmt.
   • Alle anderen HGG müssen WHO-Grad 3 oder 4 sein.

   1.3) Krankheitsstatus: Es gibt keine Anforderungen an den Krankheitsstatus für die Einschreibung

   • Eine messbare Krankheit ist nicht erforderlich. Teilnahmeberechtigt sind Patienten ohne messbare Erkrankung.
   • Primärer Wirbelsäulentumor: Patienten mit einem primären Wirbelsäulen-HGG sind teilnahmeberechtigt.
   • Der Patient darf keine metastasierende Erkrankung haben.
2. Einschlusskriterien für die Zuordnung zu TarGeT-D, für alle Schichten:

2.1 Vorhandensein von mindestens einer relevanten umsetzbaren somatischen Mutation im IDH1-Gen, hier detailliert:

• R132H, R132C, R132S, R132G oder R132L.
• Patienten, deren Tumore neben der IDH1-Mutation noch andere Veränderungen aufweisen, kommen möglicherweise in Frage, wenn sie vom internationalen multidisziplinären Ausschuss für molekulares Screening eine Konsensempfehlung erhalten haben.
• Patienten mit IDH2-Mutationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit Oligodendrogliom, IDH-Mutante und 1p/19q-Codeleted sind nicht teilnahmeberechtigt.

2.2 Leistungsniveau: Karnofsky ≥ 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Beurteilung der Leistungsbewertung als gehfähig.

2.3 Vorherige Therapie

2.3.1 Chirurgie, Bestrahlung und/oder Dexamethason sind zulässig. Die gleichzeitige Verabreichung von Temozolomid mit einer Strahlentherapie ist zulässig. Es ist keine andere vorherige Krebstherapie für HGG zulässig.

2.3.2 Anforderungen an die Strahlentherapie: RT, abgegeben über einen Photonen- oder Protonenstrahl, muss in einer Standarddosis verabreicht worden sein, einschließlich 54 Gy in 30 Fraktionen für DIPG, 59,4 Gy in 33 Fraktionen oder 54–60 Gy in 30 Fraktionen für andere HGG oder 45–50,4 Gy für primäre Wirbelsäulenerkrankung. Jegliche Abweichungen in der Strahlentherapiedosis innerhalb von 10 % der oben genannten Standarddosen werden vor der Studieneinschreibung mit dem Studienleiter besprochen, um die Eignung zu bestätigen.

2.3.3 Zeitpunkt zwischen Diagnose und Beginn der RT: Die Patienten müssen innerhalb von 31 Kalendertagen nach der Erstdiagnose, definiert als das Datum der diagnostischen Biopsie oder Resektion, mit der RT begonnen haben. Wenn sich ein Patient im Vorfeld zwei Operationen unterzogen hat (z. B. Biopsie, dann Resektion oder Debulking), ist dies das Datum der zweiten Operation.

2.3.4 Timing nach RT

• Patienten in der Vorerhaltungsphase müssen sich spätestens 21 Kalendertage nach Abschluss der RT anmelden und mit der Behandlung beginnen.
• Patienten, die sich nicht in der Vorerhaltungsphase befinden, müssen sich spätestens 35 Kalendertage nach Abschluss der RT anmelden und mit der Behandlung beginnen.

2.4 Anforderungen an die Organfunktion

2.4.1 Angemessene Knochenmarksfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/mm3.
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Einschreibung).
• Hämoglobin > 8 g/dl (kann transfundiert werden).

2.4.2 Angemessene Nierenfunktion definiert als

• Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 ODER
• Maximales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt: 1 bis < 2 Jahre = 0,6 mg/dl für Männer und Frauen; 2 bis < 6 Jahre = 0,8 mg/dL für Männer und Frauen; 6 bis < 10 Jahre = 1,0 mg/dl für Männer und Frauen; 10 bis < 13 Jahre = 1,2 mg/dL für Männer und Frauen. 13 bis < 16 Jahre = 1,5 mg/dL für Männer und 1,4 mg/dL für Frauen.

2.4.3 Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Das Gesamtbilirubin muss ≤ 1,5 × institutioneller ULN sein.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 × institutionelle ULN.
• Alkalische Phosphatase < 3 × institutioneller ULN. 2.4.4 Einverständniserklärung: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund unbekannter potenzieller Risiken fetaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie in Tierstudien beobachtet, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Patienten im gebärfähigen oder gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode während der Behandlung im Rahmen dieser Studie und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie nach der Menarche und bis zum Eintritt in die Postmenopause fruchtbar ist, es sei denn, sie ist dauerhaft unfruchtbar. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann zur Bestätigung eines postmenopausalen Zustands bei Frauen herangezogen werden, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch seit 12 Monaten keine Amenorrhoe vorliegt, reicht eine einzelne FSH-Messung nicht aus. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch eine beidseitige Orchidektomie dauerhaft unfruchtbar. Männliche Teilnehmer sollten während der gesamten Behandlungsdauer und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie auf eine Samenspende verzichten.

   Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (<1 % pro Jahr) führt. Als hochwirksame Verhütungsmethoden gelten:

   • Kombinierte östrogen- und progesteronhaltige hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs.
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron, verbunden mit Hemmung des Eisprungs.
   • Intrauterinpessar (IUP).
   • Intrauterines Hormonfreisetzungssystem.
   • Beidseitiger Tubenverschluss.
   • Vasektomierter Partner.
   • Sexuelle Abstinenz (Vermeidung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs).

   • Die folgenden Verhütungsmaßnahmen gelten NICHT als wirksam:

     • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron (Antibabypille), die den Eisprung NICHT stoppt.
     • Kondome für Männer oder Frauen mit oder ohne Spermizid.
     • Kappe, Zwerchfell oder Schwamm mit Spermizid.

2. Begleitmedikation:

   • Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide erhalten, sind berechtigt. Der Einsatz von Kortikosteroiden ist meldepflichtig.
   • Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht berechtigt.
   • Antikrebsmittel: Die gleichzeitige Gabe von Antikrebsmitteln ist mit Ausnahme von Temozolomid, das gleichzeitig mit RT und als Erhaltungstherapie nach RT verabreicht wird, nicht zulässig.
   • Antikonvulsiva: Patienten, die enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, die starke CYP3A4/5-Induktoren sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Starke CYP3A4/5-Induktoren: Patienten, die starke CYP3A4/5-Induktoren erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Induktoren von CYP3A4/5 sollten ab 14 Tagen vor der Aufnahme oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) bis zum Ende der Studie vermieden werden.
   • Patienten, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern, sind nicht teilnahmeberechtigt
   • Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wie Citalopram (Celexa), Escitalopram (Lexapro), Fluoxetin (Prozac), Fluvoxamin (Luvox), Paroxetin (Paxil) und Sertralin (Zoloft) sollten mit Vorsicht angewendet werden, sind aber nicht kontraindiziert.
   • Antikoagulanzien: Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

3. Andere Kriterien

   • Infektion: Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit einem bekannten klinisch signifikanten aktiven Malabsorptionssyndrom oder einer anderen Erkrankung, die die Absorption beeinträchtigen könnte, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit bösartigen Erkrankungen im Zusammenhang mit HIV oder Organtransplantationen: bekannte HIV-Vorgeschichte, HBV-Oberflächenantigen-Positivität oder positive HCV-Antikörper sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Patienten ohne bekannte Vorgeschichte sind keine Virustests erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert.
   • Patienten mit früheren oder anhaltenden klinisch bedeutsamen Erkrankungen, medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit einer vorherigen Organtransplantation sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit sekundärem/strahlenbedingtem HGG sind nicht teilnahmeberechtigt.
   • Patienten mit metastasiertem/disseminiertem HGG, die eine CSI erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.