Studie van Olutasidenib en Temozolomide bij HGG

Criteria TarGeT-D onderzoekt stratadefinities

• Stratum A: Patiënten met gelokaliseerd, intracraniaal, niet-pontine en niet-thalamisch IDH 1-mutant astrocytoom, CZS WHO-graad 3.
• Stratum B: Patiënten met gelokaliseerd, intracraniaal, niet-pontine en niet-thalamisch IDH 1-mutant astrocytoom, CZS WHO-graad 4.
• Stratum C: Patiënten met IDH-1-mutant DIPG, primaire thalamus en IDH-1-mutant HGG van het ruggenmerg.

Inclusiecriteria:

1. Er is al voldaan aan de inclusiecriteria om deel te nemen aan TarGeT-SCR (centrale moleculaire en histopathologische screening) op basis van:

   1.1) Leeftijd: patiënten moeten ≥12 maanden en ≤39 jaar oud zijn op het moment van deelname aan TarGeT-SCR

   1.2) Diagnose:

   • Patiënten met een nieuw gediagnosticeerde IDH1-mutant HGG inclusief DIPG komen in aanmerking. Alle patiënten moeten tumorweefsel hebben dat afkomstig is van een diagnostische biopsie of resectie, zonder uitzonderingen. De diagnose HGG, inclusief DIPG, moet zijn bevestigd via TarGeT-SCR.
   • Voor de diagnose van DIPG moeten patiënten een tumor hebben met een pons epicentrum en diffuse betrokkenheid van ten minste 2/3 van de pons, en een histopathologie die consistent is met diffuus WHO graad 2-4 glioom.
   • Alle andere HGG moeten WHO-graad 3 of 4 zijn.

   1.3) Ziektestatus: Er zijn geen ziektestatusvereisten voor inschrijving

   • Meetbare ziekte is niet vereist. Patiënten zonder meetbare ziekte komen in aanmerking.
   • Primaire spinale tumor: Patiënten met een primaire spinale HGG komen in aanmerking.
   • De patiënt mag geen gemetastaseerde ziekte hebben.
2. Opnamecriteria voor toewijzing aan TarGeT-D, voor alle strata:

2.1 Aanwezigheid van ten minste één relevante, bruikbare somatische mutatie in het IDH1-gen, hier gedetailleerd:

• R132H, R132C, R132S, R132G of R132L.
• Patiënten bij wie de tumoren naast de IDH1-mutatie nog andere veranderingen vertonen, komen mogelijk in aanmerking na consensusaanbeveling door de internationale multidisciplinaire moleculaire screeningcommissie.
• Patiënten met IDH2-mutaties komen niet in aanmerking.
• Patiënten met oligodendroglioom, IDH-mutant en 1p/19q-codeleted komen niet in aanmerking.

2.2 Prestatieniveau: Karnofsky ≥ 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar oud. Patiënten die vanwege verlamming niet kunnen lopen, maar die in een rolstoel zitten, worden voor het beoordelen van de prestatiescore als ambulant beschouwd.

2.3 Eerdere therapie

2.3.1 Chirurgie, bestraling en/of dexamethason zijn toegestaan. Temozolomide gelijktijdig toegediend met radiotherapie is toegestaan. Er is geen andere eerdere antikankertherapie voor HGG toegestaan.

2.3.2 Vereisten voor radiotherapie: RT, afgeleverd via fotonen- of protonenbundel, moet zijn toegediend in een standaarddosis, inclusief 54 Gy in 30 fracties voor DIPG, 59,4 Gy in 33 fracties of 54-60 Gy in 30 fracties voor andere HGG of 45-50,4 Gy voor primaire wervelkolomziekte. Eventuele afwijkingen in de radiotherapiedosis binnen 10% van de hierboven beschreven standaarddoses zullen met de studievoorzitter worden besproken om de geschiktheid te bevestigen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

2.3.3 Tijdstip tussen diagnose en start van RT: Patiënten moeten met RT zijn begonnen binnen 31 kalenderdagen na de initiële diagnose, gedefinieerd als de datum van diagnostische biopsie of resectie; als een patiënt twee operaties vooraf heeft ondergaan (bijvoorbeeld een biopsie en vervolgens resectie of debulking), is dit de datum van de tweede operatie.

2.3.4 Timing na RT

• Patiënten in de pre-onderhoudsfase moeten zich uiterlijk 21 kalenderdagen na voltooiing van RT inschrijven en met de behandeling beginnen.
• Patiënten die zich niet in de pre-onderhoudsfase bevinden, moeten zich uiterlijk 35 kalenderdagen na voltooiing van RT inschrijven en met de behandeling beginnen.

2.4 Eisen aan de orgaanfunctie

2.4.1 Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

• Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/mm3.
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies gedurende ten minste 7 dagen vóór inschrijving).
• Hemoglobine > 8 g/dl (kan worden getransfundeerd).

2.4.2 Adequate nierfunctie gedefinieerd als

• Creatinineklaring of radio-isotoop GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OF
• Maximaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt: 1 tot < 2 jaar=0,6 mg/dl voor mannen en vrouwen; 2 tot < 6 jaar=0,8 mg/dl voor mannen en vrouwen; 6 tot < 10 jaar= 1,0 mg/dl voor mannen en vrouwen; 10 tot < 13 jaar=1,2 mg/dl voor mannen en vrouwen. 13 tot < 16 jaar=1,5 mg/dl voor mannen en 1,4 mg/dl voor vrouwen.

2.4.3 Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

• Het totale bilirubine moet ≤ 1,5 × institutionele ULN zijn.
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 × institutionele ULN.
• Alkalische fosfatase < 3 × institutionele ULN. 2.4.4 Geïnformeerde toestemming: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming zal, indien nodig, worden verkregen volgens institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap of borstvoeding: Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, zullen niet aan dit onderzoek deelnemen vanwege onbekende potentiële risico's op foetale en teratogene bijwerkingen zoals waargenomen in dierstudies. Bij meisjes die postmenarchaal zijn, moeten zwangerschapstests worden afgenomen. Patiënten die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten akkoord gaan met het gebruik van één zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens hun behandeling in dit onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij vruchtbaar is, na de menarche en totdat zij postmenopauzaal wordt, tenzij zij permanent onvruchtbaar is. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak. Een hoog follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele FSH-meting echter onvoldoende. Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij hij permanent onvruchtbaar is door bilaterale orchideectomie. Mannelijke deelnemers dienen gedurende de gehele behandeling en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling af te zien van spermadonatie.

   Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode die bij consistent en correct gebruik resulteert in een laag percentage mislukkingen (<1% per jaar). De volgende worden als zeer effectieve anticonceptiemethoden beschouwd:

   • Gecombineerde oestrogeen- en progesteronbevattende hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie.
   • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie.
   • Intra-uterien apparaat (IUD).
   • Intra-uterien hormoonafgiftesysteem.
   • Bilaterale occlusie van de tuba.
   • Gevasectomiseerde partner.
   • Seksuele onthouding (het vermijden van heteroseksuele gemeenschap).

   • De volgende anticonceptiemaatregelen worden NIET als effectief beschouwd:

     • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron (de pil) die de ovulatie NIET stopt.
     • Mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel.
     • Dop, diafragma of spons met zaaddodend middel.

2. Gelijktijdige medicijnen:

   • Corticosteroïden: Patiënten die corticosteroïden krijgen, komen in aanmerking. Het gebruik van corticosteroïden moet worden gemeld.
   • Onderzoeksgeneesmiddelen: Patiënten die momenteel een ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen, komen niet in aanmerking.
   • Antikankermiddelen: Gelijktijdige antikankermiddelen zijn niet toegestaan, met uitzondering van temozolomide dat gelijktijdig met RT wordt gegeven en als onderhoudstherapie na RT.
   • Anticonvulsiva: Patiënten die enzyminducerende anticonvulsiva krijgen die sterke CYP3A4/5-inductoren zijn, komen niet in aanmerking.
   • Sterke CYP3A4/5-inductoren: Patiënten die sterke CYP3A4/5-inductoren krijgen, komen niet in aanmerking. Sterke inductoren van CYP3A4/5 moeten worden vermeden vanaf 14 dagen vóór of 5 halfwaardetijden (welke langer is) tot het einde van de studie.
   • Patiënten die medicijnen krijgen waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen, komen niet in aanmerking
   • Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zoals citalopram (Celexa), escitalopram (Lexapro), fluoxetine (Prozac), fluvoxamine (Luvox), paroxetine (Paxil) en sertraline (Zoloft) moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, maar zijn niet gecontra-indiceerd.
   • Anticoagulantia: patiënten die therapeutische antistolling met warfarine krijgen, komen niet in aanmerking.

3. Andere criteria

   • Infectie: Patiënten met een ongecontroleerde infectie komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om te voldoen aan de vereisten voor veiligheidsmonitoring van het onderzoek, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten met een bekend klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de absorptie zou kunnen beïnvloeden, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten met een maligniteit gerelateerd aan HIV of een solide orgaantransplantatie: bekende geschiedenis van HIV, HBV-oppervlakteantigeen-positiviteit of positieve HCV-antilichamen komen niet in aanmerking. Virale tests zijn niet vereist, tenzij dit klinisch geïndiceerd is bij patiënten zonder bekende voorgeschiedenis.
   • Patiënten met een eerdere of aanhoudende klinisch significante ziekte, medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon zouden kunnen beïnvloeden of de beoordeling van de onderzoeksresultaten zouden kunnen belemmeren, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten die eerder een orgaantransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.
   • Patiënten met secundaire/stralingsgerelateerde HGG komen niet in aanmerking.
   • Patiënten met gemetastaseerde/gedissemineerde HGG die CSI hebben ondergaan, komen niet in aanmerking.