瑞戈非尼联合多模式节律化疗治疗化疗耐药的转移性结直肠癌 (CARE)

纳入标准：

1. 组织学证明转移性结直肠癌在既往标准治疗后进展的患者（5FU、CPT11、奥沙利铂、抗 VEGF、曲氟尿苷/替匹拉西、抗 EGFR 治疗（如果 KRAS 和 NRAS WT）、抗 BRAF 治疗（如果 BRAF V600E 突变）和抗 BRAF 治疗（如果 BRAF V600E 突变） PD1（如果是 MSI-H/dMMR 肿瘤），或不考虑作为这些治疗的候选者。
2. 预期寿命至少3个月
3. 年龄>18岁的女性或男性
4. 性能状态 = 0 或 1（附件 1）
5. 根据 RECIST v1.1 指南定义的可测量疾病（扫描仪或 MRI）

6. 骨髓、肝、肾功能充足。

   1. 血红蛋白≥9克/分升；绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L；血小板≥100×109/L
   2. 血清总胆红素 ≤ 1.5 倍正常值上限 (ULN)，血清碱性磷酸酶 < 5 倍 ULN，转氨酶 (AST/ALT) ≤ 3 × ULN（无肝转移）或 ≤ 5（若存在肝病变）
   3. Cockcroft 肾小球滤过率 > 50 ml/min
   4. 蛋白尿 <2+（试纸尿液分析）或 ≤1g/24 小时
7. CT期间注射碘造影剂无禁忌症
8. 对于有生育能力的女性患者，开始研究药物前14天内妊娠试验呈阴性。 男性和女性在研究期间必须采取适当的节育措施（如适用），
9. 签署并注明日期的知情同意书，
10. 根据研究者的判断，有能力遵守研究方案。
11. 在国家医疗保健系统（包括 CMU）注册。

排除标准：

1. 入组前 2 年内诊断出其他恶性肿瘤（治愈性治疗的皮肤基底细胞癌和/或治愈性切除的原位宫颈癌和/或膀胱癌除外），
2. 目前正在参与研究药物的研究或在排除期间
3. 任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会或地理状况；在纳入试验之前应与患者讨论这些情况；
4. 受到司法保护（监护、辅导）和/或被剥夺自由的患者，
5. 既往接受过瑞戈非尼或贝伐珠单抗和阿柏西普以外的抗血管生成治疗
6. 进入研究前 28 天内使用任何其他研究药物进行治疗，阿司匹林除外，
7. 试验期间或3周内进行全身抗癌治疗，包括细胞毒治疗、信号转导抑制剂、免疫治疗和激素治疗，
8. 使用可能与瑞戈非尼相互作用的药物进行长期治疗，即 CYP3A4、CYP2C9 或 UGT1A9 电感器/抑制剂；需要药物治疗的癫痫症；最近或同时接受溴夫定治疗，
9. 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）完全缺乏，

10. 已知对任何研究药物、研究药物类别或制剂中的赋形剂过敏：

    • 对氟嘧啶治疗有严重和意外反应的历史，
    • 因服用水杨酸盐或具有类似作用的物质（特别是非甾体抗炎药）诱发哮喘的病史，
    • 肥大细胞增多症，使用乙酰水杨酸可引起严重的过敏反应，
11. 未解决的毒性高于 CTCAE (v5) 1 级，归因于任何既往治疗/手术，不包括脱发、甲状腺功能减退和奥沙利铂引起的神经病变 ≤ 2 级，
12. 受试者无法吞咽口服药物或出现任何吸收不良状况，

13. 器官功能不足：

    • 已知的不稳定冠状病导致的心力衰竭、呼吸衰竭或不受控制的感染或其他危及生命的疾病
    • 充血性心力衰竭 ≥ 纽约心脏协会 (NYHA) 2 级，
    • 开始研究药物前不到 6 个月的心肌梗塞、不稳定型心绞痛（静息时心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内开始）、需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛） ,
    • 未控制的高血压（定义为尽管采取最佳医疗管理，收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥100mmHg），或高血压危象病史，或高血压脑病
    • 胸腔积液或腹水导致呼吸困难（≥ CTCAE 2 级呼吸困难），
    • 具有持续体征或症状的间质性肺病，
    • 持续感染 > 2 级 CTCAE V5，
    • 脱水CTCAE v5等级≥1，
    • 尿路梗阻

14. 体质性或获得性出血性疾病：

    • 开始研究药物治疗前 4 周内发生任何出血或出血事件 ≥ CTCAE 3 级，
    • 入组前 6 个月内有腹瘘、胃肠道穿孔、腹内脓肿或活动性胃肠道出血病史，
    • 严重、不愈合的伤口、活动性消化性溃疡或未经治疗的骨折，
    • 在研究药物开始前 28 天内进行过重大外科手术、开放性活检或严重外伤，
15. 治疗第一个月内计划的外科手术或任何可能改变治疗第一个月期间瑞戈非尼给药时间的手术，
16. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史；活动性乙型或丙型肝炎或需要抗病毒治疗的慢性乙型或丙型肝炎，
17. 研究前 28 天内接受过黄热病疫苗，
18. 同种异体器官移植的历史，
19. 怀孕或哺乳期受试者