Regorafenib i kombinasjon med multimodal metronomisk kjemoterapi for kjemo-resistente metastatiske tykktarmskreft (CARE)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med histologisk påvist metastatisk kolorektal kreft i progresjon etter tidligere standardbehandlinger (5FU, CPT11, oxaliplatin, anti-VEGF, trifluridin/tipiracil, anti-EGFR-behandling hvis KRAS og NRAS WT, anti-BRAF-behandling hvis BRAF V600E muterte, og anti- PD1 hvis MSI-H/dMMR-svulst), eller ikke anses som kandidat for disse behandlingene.
2. Forventet levetid på minst 3 måneder
3. Kvinne eller mann med alder >18 år
4. Ytelsesstatus = 0 eller 1 (vedlegg 1)
5. Målbar sykdom definert i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer (skanner eller MR)

6. Tilstrekkelig benmarg, lever og nyrefunksjoner.

   1. Hemoglobin ≥ 9 g/dL; absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; blodplater ≥ 100 x 109/L
   2. Total serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalverdi (ULN), serum alkalisk fosfatase < 5 ganger ULN, aminotransferaser (AST/ALT) ≤ 3 × ULN i fravær av levermetastaser eller ≤ 5 ved tilstedeværelse av leverlesjoner
   3. Cockcroft glomerulær filtrasjonshastighet > 50 ml/min
   4. Proteinuri <2+ (peilepinne urinalyse) eller ≤1g/24time
7. Ingen kontraindikasjon for injeksjon av jodkontrastmiddel under CT
8. For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ graviditetstest innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet. Menn og kvinner er pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon under studien (når det er aktuelt),
9. Signert og datert informert samtykke,
10. Evne til å følge studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
11. Registrering i et nasjonalt helsevesen (CMU inkludert).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisering av ytterligere malignitet innen 2 år før inkluderingen (unntatt kurativt behandlet basalcellekarsinom i huden og/eller kurativt resekert in situ livmorhals- og/eller blærekreft),
2. Nåværende deltakelse i en studie av en undersøkelsesagent eller i eksklusjonsperioden
3. Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før inkludering i forsøket;
4. Pasient under rettslig beskyttelse (kuratorskap, veiledning) og/eller frarøvet frihet,
5. Tidligere eksponering for regorafenib eller annen antiangiogene behandling enn bevacizumab og aflibercept
6. Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelseslegemiddel innen 28 dager før studiestart, UNNTATT ASPIRIN,
7. Systemisk kreftbehandling inkludert cytotoksisk terapi, signaltransduksjonshemmere, immunterapi og hormonbehandling under denne studien eller innen 3 uker,
8. Kronisk behandling med legemidler som potensielt kan interagere med regorafenib, dvs. CYP3A4, CYP2C9 eller UGT1A9 induktor/hemmer; Epilektisk lidelse som krever medisinering; Nylig eller samtidig behandling med brivudin,
9. Fullstendig underskudd i dihydropyrimidin deshydrogenase (DPD),

10. Kjent overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffet i formuleringen:

    • Anamnese med alvorlige og uventede reaksjoner på fluoropyrimidinbehandling,
    • Anamnese med astma indusert av administrering av salisylater eller stoffer med lignende virkning, spesielt ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler,
    • Mastocytose, for hvem bruk av acetylsalisylsyre kan forårsake alvorlige overfølsomhetsreaksjoner,
11. Uløst toksisitet høyere enn CTCAE (v5) Grad 1 tilskrevet noen tidligere terapi/prosedyre unntatt alopecia, hypotyreose og oksaliplatinindusert nevropati ≤ grad 2,
12. Person som ikke kan svelge orale medisiner eller andre malabsorpsjonstilstander,

13. Utilstrekkelige organfunksjoner:

    • kjent hjertesvikt av ustabil koronaropati, respirasjonssvikt eller ukontrollert infeksjon eller annen livsrisikotilstand
    • Kongestiv hjertesvikt ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2,
    • Hjerteinfarkt mindre enn 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet, ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyoppstått angina (begynt i løpet av de siste 3 månedene), hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt) ,
    • Ukontrollert hypertensjon (definert av systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk trykk ≥ 100 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling), eller historie med hypertensiv krise, eller hypertensiv encefalopati
    • Pleural effusjon eller ascites som forårsaker respiratorisk kompromittering (≥ CTCAE grad 2 dyspné),
    • Interstitiell lungesykdom med pågående tegn eller symptomer,
    • Pågående infeksjon >grad 2 CTCAE V5,
    • Dehydrering CTCAE v5 grad ≥1,
    • Urinveisobstruksjon

14. Konstitusjonell eller ervervet hemorragisk sykdom:

    • Enhver blødning eller blødningshendelse ≥ CTCAE grad 3 innen 4 uker før start av studiemedisinering,
    • Anamnese med abdominal fistel, GI-perforasjon, intraabdominal abscess eller aktiv GI-blødning innen 6 måneder før inkludering,
    • Alvorlig, ikke-helende sår, aktivt magesår eller ubehandlet benbrudd,
    • Større kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før studiestart medisinering,
15. Planlagt kirurgisk inngrep innen den første behandlingsmåneden eller enhver prosedyre som kan endre tidspunktet for administrering av regorafenib i løpet av den første behandlingsmåneden,
16. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); Aktiv hepatitt B eller C eller kronisk hepatitt B eller C som krever behandling med antiviral terapi,
17. Mottak av gulfebervaksine innen 28 dager før studien,
18. Historie med organallograft,
19. Gravide eller ammende personer