Regorafenib in combinatie met multimodale metronomische chemotherapie voor chemoresistente gemetastaseerde colorectale kankers (CARE)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met histologisch bewezen progressieve gemetastaseerde colorectale kanker na eerdere standaardbehandelingen (5FU, CPT11, oxaliplatine, anti-VEGF, trifluridine/tipiracil, anti-EGFR-therapie als KRAS en NRAS WT, anti-BRAF-therapie als BRAF V600E is gemuteerd, en anti- PD1 als MSI-H/dMMR-tumor), of wordt niet beschouwd als kandidaat voor deze behandelingen.
2. Levensverwachting van minimaal 3 maanden
3. Vrouw of man met een leeftijd >18 jaar
4. Prestatiestatus = 0 of 1 (bijlage 1)
5. Meetbare ziekte gedefinieerd volgens RECIST v1.1-richtlijnen (scanner of MRI)

6. Adequate beenmerg-, lever- en nierfuncties.

   1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl; absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
   2. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 maal de bovenste normale waarde (ULN), serum alkalische fosfatase < 5 maal ULN, aminotransferasen (ASAT/ALAT) ≤ 3 x ULN bij afwezigheid van levermetastasen of ≤ 5 bij aanwezigheid van leverlaesies
   3. Cockcroft glomerulaire filtratiesnelheid > 50 ml/min
   4. Proteïnurie <2+ (peilstok-urineanalyse) of ≤1g/24uur
7. Er is geen contra-indicatie voor injectie van jodiumcontrastmiddelen tijdens CT
8. Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen en vrouwen moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptie gebruiken (indien van toepassing),
9. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
10. Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
11. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem (inclusief CMU).

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van bijkomende maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de opname (met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid en/of curatief gereseceerd in situ baarmoederhals- en/of blaaskanker),
2. Huidige deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of in de periode van uitsluiting
3. Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema zou kunnen belemmeren; deze omstandigheden moeten vóór opname in de studie met de patiënt worden besproken;
4. Patiënt onder gerechtelijke bescherming (curatorschap, mentorschap) en/of van zijn vrijheid beroofd,
5. Eerdere blootstelling aan regorafenib of een andere anti-angiogene behandeling dan bevacizumab en aflibercept
6. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, BEHALVE voor ASPIRIN,
7. Systemische antikankertherapie inclusief cytotoxische therapie, signaaltransductieremmers, immuuntherapie en hormonale therapie tijdens deze studie of binnen 3 weken,
8. Chronische behandeling met een geneesmiddel dat mogelijk een interactie aangaat met regorafenib, d.w.z. CYP3A4-, CYP2C9- of UGT1A9-inductor/remmer; Epilectische stoornis waarvoor medicatie nodig is; Recente of gelijktijdige behandeling met brivudine,
9. Volledig tekort aan dihydropyrimidine deshydrogenase (DPD),

10. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen in de formulering:

    • Voorgeschiedenis van ernstige en onverwachte reacties op behandeling met fluoropyrimidine,
    • Voorgeschiedenis van astma veroorzaakt door de toediening van salicylaten of stoffen met een vergelijkbare werking, met name niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen,
    • Mastocytose, bij wie het gebruik van acetylsalicylzuur ernstige overgevoeligheidsreacties kan veroorzaken,
11. Onopgeloste toxiciteit hoger dan CTCAE (v5) Graad 1 toegeschreven aan een eerdere therapie/procedure met uitzondering van alopecia, hypothyreoïdie en door oxaliplatine geïnduceerde neuropathie ≤ Graad 2,
12. Proefpersoon die orale medicatie niet kan doorslikken of enige vorm van malabsorptie heeft,

13. Ontoereikende orgaanfuncties:

    • bekend hartfalen of instabiele coronaropathie, ademhalingsfalen of ongecontroleerde infectie of een andere levensgevaarlijke aandoening
    • Congestief hartfalen ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2,
    • Myocardinfarct minder dan 6 maanden vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel, onstabiele angina pectoris (anginasymptomen in rust), nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden), hartritmestoornissen die antiaritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan) ,
    • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd door systolische bloeddruk ≥ 150 mmHg en/of diastolische druk ≥ 100 mmHg ondanks optimaal medisch management), of een voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
    • Pleurale effusie of ascites die ademhalingsproblemen veroorzaken (≥ CTCAE graad 2 kortademigheid),
    • Interstitiële longziekte met aanhoudende tekenen of symptomen,
    • Aanhoudende infectie >graad 2 CTCAE V5,
    • Uitdroging CTCAE v5 graad ≥1,
    • Obstructie van de urinewegen

14. Constitutionele of verworven hemorragische ziekte:

    • Elke bloeding of bloeding ≥ CTCAE graad 3 binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie,
    • Voorgeschiedenis van buikfistel, maag-darmperforatie, intra-abdominaal abces of actieve maag-darmbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan opname,
    • Ernstige, niet-genezende wond, actieve maagzweer of onbehandelde botbreuk,
    • Grote chirurgische ingreep, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksmedicatie,
15. Geplande chirurgische ingreep binnen de eerste maand van de behandeling of een ingreep die het tijdstip van toediening van regorafenib tijdens de eerste maand van de behandeling zou kunnen veranderen;
16. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Actieve hepatitis B of C of chronische hepatitis B of C die behandeling met antivirale therapie vereist,
17. Ontvangst van het vaccin tegen gele koorts binnen 28 dagen voorafgaand aan het onderzoek,
18. Geschiedenis van orgaanallograft,
19. Zwangere personen of personen die borstvoeding geven