化学療法抵抗性の転移性結腸直腸がんに対するレゴラフェニブと集学的メトロノーム化学療法の併用 (CARE)

包含基準:

1. -以前の標準治療（5FU、CPT11、オキサリプラチン、抗VEGF、トリフルリジン/チピラシル、KRASおよびNRAS WTの場合は抗EGFR療法、BRAF V600E変異の場合は抗BRAF療法、および抗- MSI-H/dMMR 腫瘍の場合は PD1）、またはこれらの治療の候補とはみなされません。
2. 平均余命は少なくとも3か月
3. 年齢が18歳以上の女性または男性
4. パフォーマンスステータス = 0 または 1 (付録 1)
5. RECIST v1.1 ガイドラインに従って定義された測定可能な疾患 (スキャナーまたは MRI)

6. 適切な骨髄、肝臓、腎臓の機能。

   1. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL;絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L;血小板 ≥ 100 x 109/L
   2. 血清総ビリルビンが正常上限値（ULN）の1.5倍以下、血清アルカリホスファターゼがULNの5倍以下、アミノトランスフェラーゼ（AST/ALT）が肝転移がない場合はULN×3以下、肝病変がある場合はULNが5以下
   3. コッククロフト糸球体濾過速度 > 50 ml/min
   4. タンパク尿 <2+ (ディップスティック尿検査) または ≤1g/24 時間
7. CT中のヨード造影剤注入に対する禁忌はない
8. 妊娠の可能性のある女性患者の場合、治験薬の投与開始前14日以内に妊娠検査が陰性であること。 男性と女性は、研究中（該当する場合）適切な避妊を行う必要があります。
9. 署名と日付が記載されたインフォームドコンセント、
10. 研究者の判断による、研究プロトコールに従う能力。
11. 国民医療制度への登録 (CMU を含む)。

除外基準:

1. -包含前2年以内に追加の悪性腫瘍の診断（治癒治療された皮膚の基底細胞癌および/または治癒切除された上皮内子宮頸癌および/または膀胱癌を除く）、
2. 現在治験薬の研究に参加している、または除外期間に参加している
3. 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性のある心理的、家族的、社会学的または地理的状態。それらの状態については、試験に参加する前に患者と話し合う必要があります。
4. 司法的保護（保佐、家庭教師）を受けている、および/または自由を剥奪されている患者、
5. 過去にレゴラフェニブまたはベバシズマブとアフリベルセプト以外の抗血管新生治療を受けたことがある
6. -研究参加前28日以内の他の治験薬による治療（アスピリンを除く）、
7. この試験期間中または3週間以内に細胞傷害性療法、シグナル伝達阻害剤、免疫療法、ホルモン療法を含む全身性抗がん療法を行っている、
8. レゴラフェニブと相互作用する可能性のある薬剤による慢性治療、つまりレゴラフェニブとの相互作用 CYP3A4、CYP2C9、またはUGT1A9誘導因子/阻害因子;投薬を必要とするてんかん障害。ブリブジンによる最近の治療または併用治療、
9. ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）の完全な欠損、

10. -治験薬、治験薬クラス、または製剤中の賦形剤のいずれかに対する既知の過敏症：

    • フルオロピリミジン療法に対する重篤かつ予期せぬ反応の病歴、
    • サリチル酸塩または同様の作用を持つ物質、特に非ステロイド性抗炎症薬の投与によって誘発された喘息の病歴、
    • アセチルサリチル酸の使用により重度の過敏反応を引き起こす可能性がある肥満細胞症、
11. CTCAE (v5) グレード 1 より高い未解決の毒性が、脱毛症、甲状腺機能低下症およびオキサリプラチン誘発性神経障害を除く以前の治療/処置に起因する グレード 2 以下、
12. 経口薬を飲み込むことができない、または何らかの吸収不良状態にある被験者、

13. 不十分な臓器機能:

    • 不安定なコロナ症による既知の心不全、呼吸不全、または制御不能な感染症またはその他の生命の危険にさらされる状態
    • うっ血性心不全 ≥ ニューヨーク心臓協会 (NYHA) クラス 2、
    • 治験薬開始前6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症（安静時の狭心症症状）、新規発症狭心症（3か月以内に発症）、抗不整脈治療を必要とする不整脈（β遮断薬またはジゴキシンの使用は許可される） 、
    • -制御されていない高血圧（最適な医学的管理にもかかわらず、収縮期血圧が150 mmHg以上および/または拡張期血圧が100 mmHg以上であると定義される）、または高血圧性クリーゼの病歴、または高血圧性脳症
    • 呼吸不全を引き起こす胸水または腹水（CTCAEグレード2以上の呼吸困難）、
    • 進行中の兆候または症状を伴う間質性肺疾患、
    • 進行中の感染 > グレード 2 CTCAE V5、
    • 脱水 CTCAE v5 グレード ≥1、
    • 尿路閉塞

14. 体質的または後天性の出血性疾患：

    • -治験薬の開始前の4週間以内にCTCAEグレード3以上の出血または出血事象、
    • -組み込み前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腹腔内膿瘍または活動性消化管出血の病歴、
    • 重篤な治癒していない創傷、活動性の消化性潰瘍、または未治療の骨折、
    • -治験薬の投与開始前28日以内に大規模な外科的処置、開腹生検または重大な外傷性損傷、
15. 治療の最初の1か月以内に予定されている外科手術、または治療の最初の1か月中にレゴラフェニブ投与のタイミングを変更する可能性のある手術、
16. ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染の既知の病歴;抗ウイルス療法による治療を必要とする活動性B型またはC型肝炎、または慢性B型またはC型肝炎、
17. 研究前28日以内に黄熱ワクチンの接種を受けている、
18. 同種臓器移植の歴史、
19. 妊娠中または授乳中の被験者