Régorafénib en association avec une chimiothérapie métronomique multimodale pour les cancers colorectaux métastatiques chimiorésistants (CARE)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints d'un cancer colorectal métastatique prouvé histologiquement en progression après des traitements standards antérieurs (5FU, CPT11, oxaliplatine, anti-VEGF, trifluridine/tipiracil, traitement anti-EGFR si KRAS et NRAS WT, traitement anti-BRAF si BRAF V600E muté et anti- PD1 si tumeur MSI-H/dMMR), ou non considéré comme candidat à ces traitements.
2. Espérance de vie d'au moins 3 mois
3. Femme ou homme âgé de plus de 18 ans
4. Statut de performance = 0 ou 1 (Annexe 1)
5. Maladie mesurable définie selon les lignes directrices RECIST v1.1 (scanner ou IRM)

6. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins.

   1. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥ 100 x 109/L
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois la valeur normale supérieure (LSN), phosphatase alcaline sérique < 5 fois la LSN, aminotransférases (AST/ALT) ≤ 3 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ou ≤ 5 si présence de lésions hépatiques
   3. Débit de filtration glomérulaire Cockcroft > 50 ml/min
   4. Protéinurie <2+ (analyse d'urine par bandelette) ou ≤1 g/24 heures
7. Pas de contre-indication à l’injection de produit de contraste iodé lors du scanner
8. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude. Les hommes et les femmes doivent utiliser une méthode contraceptive adéquate pendant l'étude (le cas échéant),
9. Consentement éclairé signé et daté,
10. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'enquêteur.
11. Inscription dans un système national de santé (CMU incluse).

Critère d'exclusion:

1. Diagnostic d'une tumeur maligne supplémentaire dans les 2 ans précédant l'inclusion (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau traité curativement et/ou du cancer du col de l'utérus et/ou de la vessie in situ réséqué curativement),
2. Participation actuelle à une étude d'un agent expérimental ou en période d'exclusion
3. Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant son inclusion dans l'essai ;
4. Patient sous protection judiciaire (curatelle, tutelle) et/ou privé de liberté,
5. Exposition antérieure au régorafénib ou à un traitement anti-angiogénique autre que le bevacizumab et l'aflibercept
6. Traitement par tout autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude, SAUF ASPIRIN,
7. Thérapie anticancéreuse systémique comprenant la thérapie cytotoxique, les inhibiteurs de transduction du signal, l'immunothérapie et l'hormonothérapie pendant cet essai ou dans les 3 semaines,
8. Traitement chronique avec un médicament pouvant interagir avec le régorafénib, c'est-à-dire Inducteur/inhibiteur du CYP3A4, du CYP2C9 ou de l'UGT1A9 ; Trouble épilectique nécessitant des médicaments ; Traitement récent ou concomitant par la brivudine,
9. Déficit complet en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD),

10. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, des classes de médicaments à l'étude ou des excipients de la formulation :

    • Antécédents de réactions graves et inattendues au traitement par la fluoropyrimidine,
    • Antécédents d'asthme induit par l'administration de salicylates ou de substances à action similaire, notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens,
    • Mastocytose, pour laquelle l'utilisation d'acide acétylsalicylique peut provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères,
11. Toxicité non résolue supérieure au grade 1 CTCAE (v5) attribuée à tout traitement/procédure antérieure excluant l'alopécie, l'hypothyroïdie et la neuropathie induite par l'oxaliplatine ≤ grade 2,
12. Sujet incapable d'avaler des médicaments oraux ou de toute condition de malabsorption,

13. Fonctions d’organes inadéquates :

    • insuffisance cardiaque connue due à une coronaropathie instable, une insuffisance respiratoire ou une infection incontrôlée ou une autre condition mettant la vie en danger
    • Insuffisance cardiaque congestive ≥ classe 2 de la New York Heart Association (NYHA),
    • Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du médicament à l'étude, angine instable (symptômes angineux au repos), nouvelle apparition d'angine (débutée au cours des 3 derniers mois), arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêtabloquants ou la digoxine sont autorisés) ,
    • Hypertension artérielle non contrôlée (définie par une pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg et/ou une pression diastolique ≥ 100 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale), ou des antécédents de crise hypertensive, ou d'encéphalopathie hypertensive
    • Épanchement pleural ou ascite entraînant une altération respiratoire (dyspnée ≥ CTCAE grade 2),
    • Maladie pulmonaire interstitielle avec signes ou symptômes persistants,
    • Infection en cours >grade 2 CTCAE V5,
    • Déshydratation grade CTCAE v5 ≥1,
    • Obstruction des voies urinaires

14. Maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise :

    • Tout événement hémorragique ou hémorragique ≥ Grade CTCAE 3 dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
    • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale, d'abcès intra-abdominal ou d'hémorragie gastro-intestinale active dans les 6 mois précédant l'inclusion,
    • Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère gastroduodénal actif ou fracture osseuse non traitée,
    • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude,
15. Intervention chirurgicale planifiée au cours du premier mois de traitement ou toute intervention susceptible de modifier le calendrier d'administration du régorafénib au cours du premier mois de traitement,
16. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; Hépatite B ou C active ou hépatite B ou C chronique nécessitant un traitement antiviral,
17. Réception du vaccin contre la fièvre jaune dans les 28 jours précédant l'étude,
18. Histoire de l'allogreffe d'organe,
19. Sujets enceintes ou allaitants