Regorafenib w skojarzeniu z multimodalną chemioterapią metronomiczną w leczeniu opornych na chemioterapię raków jelita grubego z przerzutami (CARE)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym przerzutowym rakiem jelita grubego z progresją po wcześniejszym standardowym leczeniu (5FU, CPT11, oksaliplatyna, anty-VEGF, triflurydyna/typiracyl, terapia anty-EGFR w przypadku KRAS i NRAS WT, terapia anty-BRAF w przypadku mutacji BRAF V600E i anty- PD1 w przypadku guza MSI-H/dMMR) lub nie jest uważany za kandydata do tych terapii.
2. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
3. Kobieta lub mężczyzna w wieku > 18 lat
4. Stan wydajności = 0 lub 1 (załącznik 1)
5. Choroba mierzalna zdefiniowana zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1 (skaner lub MRI)

6. Prawidłowa czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek.

   1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL; bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   2. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej normalnej wartości (GGN), fosfataza zasadowa w surowicy < 5-krotność GGN, aminotransferazy (AST/ALT) ≤ 3 × GGN w przypadku braku przerzutów do wątroby lub ≤ 5 w przypadku obecności zmian w wątrobie
   3. Szybkość filtracji kłębuszkowej według Cockcrofta > 50 ml/min
   4. Białkomocz <2+ (badanie paskowe moczu) lub ≤1 g/24 godz
7. Brak przeciwwskazań do wstrzykiwania jodowego środka kontrastowego podczas tomografii komputerowej
8. W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym ujemny test ciążowy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Od mężczyzn i kobiet wymaga się stosowania odpowiedniej antykoncepcji podczas badania (jeśli ma to zastosowanie),
9. Podpisana i datowana świadoma zgoda,
10. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie Badacza.
11. Rejestracja w krajowym systemie opieki zdrowotnej (w tym CMU).

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie dodatkowego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat przed włączeniem (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i/lub raka szyjki macicy i/lub pęcherza moczowego usuniętego in situ),
2. Bieżący udział w badaniu badanego środka lub w okresie wykluczenia
3. Wszelkie warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które mogą utrudniać przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; schorzenia te należy omówić z pacjentem przed włączeniem do badania;
4. Pacjent objęty ochroną sądową (kuratorią, kuratelą) i/lub pozbawiony wolności,
5. Wcześniejsza ekspozycja na regorafenib lub leczenie antyangiogenne inne niż bewacyzumab i aflibercept
6. Leczenie jakimkolwiek innym badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed przystąpieniem do badania, Z WYJĄTKIEM ASPIRYNY,
7. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa obejmująca terapię cytotoksyczną, inhibitory przekazywania sygnału, immunoterapię i terapię hormonalną w trakcie badania lub w ciągu 3 tygodni,
8. Przewlekłe leczenie lekiem potencjalnie wchodzącym w interakcję z regorafenibem, tj. Induktor/inhibitor CYP3A4, CYP2C9 lub UGT1A9; Zaburzenie epilektyczne wymagające leczenia; Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną,
9. Całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD),

10. Znana nadwrażliwość na którykolwiek badany lek, klasę badanego leku lub substancję pomocniczą w preparacie:

    • Historia ciężkich i nieoczekiwanych reakcji na leczenie fluoropirymidyną,
    • astma w wywiadzie wywołana podaniem salicylanów lub substancji o podobnym działaniu, zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych,
    • Mastocytoza, u której stosowanie kwasu acetylosalicylowego może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości,
11. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż CTCAE (v5) Stopień 1 przypisany dowolnej wcześniejszej terapii/procedury z wyjątkiem łysienia, niedoczynności tarczycy i neuropatii wywołanej oksaliplatyną ≤ Stopień 2,
12. Pacjent nie jest w stanie połknąć leków doustnych lub ma jakiekolwiek zaburzenia wchłaniania,

13. Nieodpowiednie funkcje narządów:

    • znana niewydolność serca, niestabilna koronaropatia, niewydolność oddechowa lub niekontrolowane zakażenie lub inny stan zagrażający życiu
    • Zastoinowa niewydolność serca ≥ klasa 2 New York Heart Association (NYHA),
    • Zawał mięśnia sercowego w czasie krótszym niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku, niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy w spoczynku), nowa dławica piersiowa (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy), zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-blokery lub digoksyna). ,
    • Niekontrolowane nadciśnienie (określane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg pomimo optymalnego leczenia) lub przebyty przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa
    • Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące zaburzenia oddychania (duszność ≥ 2. stopnia CTCAE),
    • Śródmiąższowa choroba płuc z utrzymującymi się objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi,
    • Trwająca infekcja > stopnia 2 CTCAE V5,
    • Odwodnienie CTCAE v5 stopień ≥1,
    • Niedrożność dróg moczowych

14. Konstytucyjna lub nabyta choroba krwotoczna:

    • Jakikolwiek krwotok lub zdarzenie krwawienia ≥ 3. stopnia według CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku,
    • Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego, ropnia w jamie brzusznej lub aktywnego krwawienia z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem,
    • Poważna, niegojąca się rana, czynny wrzód trawienny lub nieleczone złamanie kości,
    • Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku,
15. planowany zabieg chirurgiczny w pierwszym miesiącu leczenia lub jakikolwiek zabieg, który może zmienić moment podania regorafenibu w pierwszym miesiącu leczenia,
16. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C lub przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wymagające leczenia przeciwwirusowego,
17. Otrzymanie szczepionki przeciwko żółtej febrze w ciągu 28 dni przed badaniem,
18. Historia alloprzeszczepu narządów,
19. Osoby w ciąży lub karmiące piersią