Regorafenib in Kombination mit multimodaler metronomischer Chemotherapie bei chemoresistenten metastasierten Darmkrebserkrankungen (CARE)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit histologisch nachgewiesenem metastasiertem Darmkrebs im Fortschreiten nach vorherigen Standardbehandlungen (5FU, CPT11, Oxaliplatin, Anti-VEGF, Trifluridin/Tipiracil, Anti-EGFR-Therapie bei KRAS und NRAS WT, Anti-BRAF-Therapie bei Mutation von BRAF V600E und Anti-EGFR-Therapie bei Mutation von BRAF V600E). PD1 bei MSI-H/dMMR-Tumor) oder nicht als Kandidat für diese Behandlungen in Betracht gezogen.
2. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
3. Weiblich oder männlich mit einem Alter von >18 Jahren
4. Leistungsstatus = 0 oder 1 (Anhang 1)
5. Messbare Krankheit, definiert gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien (Scanner oder MRT)

6. Ausreichende Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktionen.

   1. Hämoglobin ≥ 9 g/dl; absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/L; Blutplättchen ≥ 100 x 109/L
   2. Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normalwert (ULN), alkalische Phosphatase im Serum < 5-faches ULN, Aminotransferasen (AST/ALT) ≤ 3 × ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5 bei Vorliegen von Leberläsionen
   3. Cockcroft glomeruläre Filtrationsrate > 50 ml/min
   4. Proteinurie <2+ (Teststreifen-Urinanalyse) oder ≤1 g/24 Stunden
7. Keine Kontraindikation für die Injektion von Jod-Kontrastmittel während der CT
8. Für Patientinnen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation. Männer und Frauen müssen während der Studie (falls zutreffend) eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
9. Unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung,
10. Fähigkeit zur Einhaltung des Studienprotokolls nach Einschätzung des Prüfarztes.
11. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich CMU).

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose einer zusätzlichen Malignität innerhalb von 2 Jahren vor der Aufnahme (Ausnahme: kurativ behandeltes Basalzellkarzinom der Haut und/oder kurativ in situ resezierter Gebärmutterhalskrebs und/oder Blasenkrebs),
2. Aktuelle Teilnahme an einer Studie eines Prüfers oder im Ausschlusszeitraum
3. Jeder psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Zustand, der möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindert; diese Bedingungen sollten vor der Aufnahme in die Studie mit dem Patienten besprochen werden;
4. Patient unter gerichtlichem Schutz (Kuratorium, Tutorschaft) und/oder unter Freiheitsentzug,
5. Frühere Exposition gegenüber Regorafenib oder einer anderen antiangiogenen Behandlung als Bevacizumab und Aflibercept
6. Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn, AUSSER ASPIRIN,
7. Systemische Krebstherapie einschließlich zytotoxischer Therapie, Signaltransduktionsinhibitoren, Immuntherapie und Hormontherapie während dieser Studie oder innerhalb von 3 Wochen,
8. Chronische Behandlung mit Arzneimitteln, die möglicherweise mit Regorafenib interagieren, d. h. CYP3A4-, CYP2C9- oder UGT1A9-Induktor/Inhibitor; Epilektische Störung, die Medikamente erfordert; Kürzliche oder gleichzeitige Behandlung mit Brivudin,
9. Vollständiger Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD),

10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe in der Formulierung:

    • Vorgeschichte schwerer und unerwarteter Reaktionen auf die Fluoropyrimidin-Therapie,
    • Vorgeschichte von Asthma, das durch die Verabreichung von Salicylaten oder Substanzen mit ähnlicher Wirkung, insbesondere nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, hervorgerufen wurde,
    • Mastozytose, bei der die Anwendung von Acetylsalicylsäure schwere Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen kann,
11. Ungelöste Toxizität höher als CTCAE (v5) Grad 1, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie/Eingriff, ausgenommen Alopezie, Hypothyreose und Oxaliplatin-induzierte Neuropathie ≤ Grad 2,
12. Person, die nicht in der Lage ist, orale Medikamente zu schlucken oder an einer Malabsorptionsstörung leidet,

13. Unzureichende Organfunktionen:

    • bekannter Herzinsuffizienz, instabiler Koronarpathie, Atemversagen oder unkontrollierter Infektion oder einer anderen lebensgefährlichen Erkrankung
    • Herzinsuffizienz ≥ New York Heart Association (NYHA) Klasse 2,
    • Myokardinfarkt weniger als 6 Monate vor Studienbeginn Medikament, instabile Angina pectoris (Angina pectoris-Symptome in Ruhe), neu aufgetretene Angina pectoris (innerhalb der letzten 3 Monate begonnen), Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind zulässig) ,
    • Unkontrollierte Hypertonie (definiert durch systolischen Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischen Druck ≥ 100 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung) oder Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
    • Pleuraerguss oder Aszites, der zu einer Beeinträchtigung der Atemwege führt (Dyspnoe ≥ CTCAE Grad 2),
    • Interstitielle Lungenerkrankung mit anhaltenden Anzeichen oder Symptomen,
    • Anhaltende Infektion > Grad 2 CTCAE V5,
    • Dehydration CTCAE v5 Grad ≥1,
    • Obstruktion der Harnwege

14. Konstitutionelle oder erworbene hämorrhagische Erkrankung:

    • Jedes Blutungs- oder Blutungsereignis ≥ CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation,
    • Vorgeschichte von Bauchfisteln, GI-Perforationen, intraabdominellen Abszessen oder aktiven GI-Blutungen innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme,
    • Schwere, nicht heilende Wunde, aktives Magengeschwür oder unbehandelter Knochenbruch,
    • Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienmedikation,
15. Geplanter chirurgischer Eingriff innerhalb des ersten Behandlungsmonats oder jeder Eingriff, der den Zeitpunkt der Regorafenib-Verabreichung im ersten Behandlungsmonat verändern könnte,
16. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); Aktive Hepatitis B oder C oder chronische Hepatitis B oder C, die eine Behandlung mit einer antiviralen Therapie erfordern,
17. Erhalt einer Gelbfieberimpfung innerhalb von 28 Tagen vor der Studie,
18. Geschichte der Organtransplantation,
19. Schwangere oder stillende Personen