Регорафениб в сочетании с мультимодальной метрономной химиотерапией при химиорезистентном метастатическом колоректальном раке (CARE)

Критерии включения:

1. Пациенты с гистологически доказанным метастатическим колоректальным раком в прогрессировании после предыдущего стандартного лечения (5FU, CPT11, оксалиплатин, анти-VEGF, трифлуридин/типирацил, терапия анти-EGFR, если KRAS и NRAS WT, терапия анти-BRAF, если BRAF V600E мутировал, и анти-BRAF терапия) PD1, если опухоль MSI-H/dMMR), или не рассматривается как кандидат на эти методы лечения.
2. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
3. Женщина или мужчина в возрасте > 18 лет
4. Статус производительности = 0 или 1 (Приложение 1)
5. Измеримое заболевание, определенное в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1 (сканер или МРТ)

6. Адекватные функции костного мозга, печени и почек.

   1. Гемоглобин ≥ 9 г/дл; абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 х 109/л; тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   2. Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 раза выше верхнего нормального значения (ВГН), щелочная фосфатаза в сыворотке < 5 раз выше ВГН, аминотрансферазы (АСТ/АЛТ) ≤ 3 × ВГН при отсутствии метастазов в печени или ≤ 5 при наличии поражений печени
   3. Скорость клубочковой фильтрации Кокрофта > 50 мл/мин.
   4. Протеинурия <2+ (анализ мочи с помощью щупа) или <1 г/24 часа
7. Нет противопоказаний к введению йодконтрастного вещества во время КТ.
8. У пациенток детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата. Мужчины и женщины должны использовать адекватные противозачаточные средства во время исследования (если применимо).
9. Подписанное и датированное информированное согласие,
10. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
11. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая КМУ).

Критерий исключения:

1. Диагноз дополнительного злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения (за исключением радикально леченного базальноклеточного рака кожи и/или радикально резецированного in situ рака шейки матки и/или мочевого пузыря),
2. Текущее участие в исследовании исследуемого агента или в период исключения
3. Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до включения в исследование;
4. Пациент, находящийся под судебной защитой (попечительство, попечительство) и/или лишенный свободы,
5. Предыдущее применение регорафениба или антиангиогенного лечения, кроме бевацизумаба и афлиберцепта.
6. Лечение любым другим исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ АСПИРИНА,
7. Системная противораковая терапия, включая цитотоксическую терапию, ингибиторы сигнальной трансдукции, иммунотерапию и гормональную терапию во время этого исследования или в течение 3 недель.
8. Хроническое лечение препаратом, потенциально взаимодействующим с регорафенибом, т.е. индуктор/ингибитор CYP3A4, CYP2C9 или UGT1A9; Эпилектическое расстройство, требующее медикаментозного лечения; Недавнее или сопутствующее лечение бривудином,
9. Полный дефицит дигидропиримидиндесгидрогеназы (ДПД),

10. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классов исследуемых препаратов или вспомогательных веществ в составе:

    • Тяжелые и неожиданные реакции на терапию фторпиримидинами в анамнезе.
    • астма в анамнезе, вызванная приемом салицилатов или веществ аналогичного действия, особенно нестероидных противовоспалительных препаратов;
    • Мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности,
11. Неразрешенная токсичность выше, чем у CTCAE (v5) Степень 1, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, гипотиреоза и нейропатии, вызванной оксалиплатином ≤ Степень 2,
12. Субъект не может глотать пероральные лекарства или имеет какое-либо нарушение всасывания,

13. Нарушение функций органов:

    • известная сердечная недостаточность, нестабильная коронаропатия, дыхательная недостаточность или неконтролируемая инфекция или другое состояние риска для жизни
    • Застойная сердечная недостаточность ≥ 2 класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA),
    • Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое), впервые возникшая стенокардия (начавшаяся в течение последних 3 месяцев), сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин). ,
    • Неконтролируемая гипертензия (определяемая систолическим артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическим давлением ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение), или гипертонический криз в анамнезе, или гипертоническая энцефалопатия.
    • Плевральный выпот или асцит, вызывающий нарушение дыхания (одышка ≥ 2 степени по CTCAE),
    • Интерстициальное заболевание легких с продолжающимися признаками или симптомами,
    • Текущая инфекция >2 степени CTCAE V5,
    • Обезвоживание CTCAE v5 степени ≥1,
    • Обструкция мочевыводящих путей

14. Конституциональная или приобретенная геморрагическая болезнь:

    • Любое кровотечение или кровотечение ≥ степени 3 по CTCAE в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата,
    • Наличие в анамнезе брюшного свища, перфорации ЖКТ, внутрибрюшного абсцесса или активного желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до включения,
    • Тяжелая, незаживающая рана, активная пептическая язва или невылеченный перелом кости,
    • Крупная хирургическая процедура, открытая биопсия или значительная травма в течение 28 дней до начала приема исследуемого препарата,
15. Планируемое хирургическое вмешательство в течение первого месяца лечения или любая процедура, которая может изменить время введения регорафениба в течение первого месяца лечения.
16. Известная история заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ); Активный гепатит В или С или хронический гепатит В или С, требующий лечения противовирусной терапией,
17. Получение вакцины против желтой лихорадки в течение 28 дней до исследования,
18. История трансплантации органов,
19. Беременные или кормящие грудью субъекты