5. SPONSOR

5.1 Qualitatssicherung und Qualitatskontrolle

5.1.1 Der Sponsor ist fur die Einrichtung und Aufrechterhaltung von Systemen zur Qualitatssicherung und -kontrolle begleitet von schriftlichen SOPs verantwortlich, um zu gewahrleisten, da? die klinischen Prufungen gema? Prufplan, GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgefuhrt und da? die Daten dementsprechend erhoben , dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden.

5.1.2 Der Sponsor mu? die Zustimmung aller beteiligter Parteien erlangen, um den direkten Zugang (siehe “Direkter Zugang”) zu allen an der klinischen Prufung beteiligten Prufzentren, Originaldaten / -dokumenten und Berichten zum Zweck der Durchfuhrung von Monitoring und Audits durch den Sponsor sowie von Inspektionen durch in- und auslandische Behorden sicherzustellen.

5.1.3 Die Qualitatskontrolle sollte fur jeden Schritt des Umgangs mit Daten gelten, um zu gewahrleisten, da? alle Daten zuverlassig sind und korrekt verarbeitet wurden.

5.1.4 Vereinbarungen zwischen Sponsor und Prufer / Institution sowie anderen an der klinischen Prufung beteiligten Parteien sollten schriftlich entweder als Teil des Prufplans oder in einem separaten Vertrag getroffen werden.

5.2 Auftragsforschungsinstitut (CRO, Contract Research Organization)

5.2.1 Ein Sponsor kann seine prufungsbezogenen Pflichten und Aufgaben ganz oder teilweise einem Auftragsforschungsinstitut ubertragen. Letztendlich liegt die Verantwortung fur die Qualitat und Glaubwurdigkeit der Prufungsdaten stets beim Sponsor. Das Auftragsforschungsinstitut sollte ein System fur Qualitatskontrolle und Qualitatssicherung einrichten.

5.2.2 Alle prufungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut ubertragen und von diesem ubernommen werden, sollten schriftlich festgelegt werden.

5.2.3 Alle prufungsbezogenen Pflichten und Aufgaben, die einem Auftragsforschungsinstitut nicht ausdrucklich ubertragen und von diesem nicht ubernommen werden, fallen weiterhin in den Verantwortungsbereich des Sponsors.

5.2.4 Alle in dieser Leitlinie vorhandenen Verweise auf einen Sponsor gelten in dem Umfang auch fur ein Auftragsforschungsinstitut, in dem es die prufungsbezogenen Pflichten und Aufgaben eines Sponsors ubernommen hat.

5.3 Medizinisches Fachwissen

Der Sponsor sollte entsprechend qualifiziertes medizinisches Personal benennen, das bei prufungsbezogenen medizinischen Fragen oder Problemen fur eine Beratung kurzfristig zur Verfugung steht. Falls erforderlich, konnen auch externe Berater fur diesen Zweck herangezogen werden.

5.4 Prufdesign

5.4.1 Der Sponsor sollte in allen Stadien der klinischen Prufung – von der Konzeption des Prufplans und der Prufbogen sowie der Planung der Auswertung bis hin zur statistischen Auswertung und zur Erstellung der /des Zwischen- und Abschlu?berichte(s) der klinischen Prufung qualifiziertes Personal (z. B. Biometriker, klinische Pharmakologen und Arzte) den Erfordernissen entsprechend einsetzen.

5.4.2 Zur weiteren Orientierung: siehe 6. Prufplan sowie Prufplananderung(en), ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports sowie weitere relevante ICH-Empfehlungen zu Prufdesign, Prufplan und Durchfuhrung.

5.5 Prufungsmanagement, Umgang mit Daten sowie Aufbewahrung von Unterlagen

5.5.1 Der Sponsor sollte qualifizierte Personen zur Uberwachung der Durchfuhrung der klinischen Prufung insgesamt, zum Umgang mit den Daten und zu deren Uberprufung, zur Durchfuhrung statistischer Analysen sowie zur Erstellung der klinischen Prufungsberichte einsetzen.

5.5.2 Der Sponsor kann die Einrichtung eines unabhangigen Datenuberwachungskommittees (IDMC), in Erwagung ziehen, das in Abstanden den Fortgang einer klinischen Prufung – einschlie?lich der Sicherheitsdaten und der Hauptzielparameter fur die Wirksamkeit – bewertet und dem Sponsor die Fortfuhrung, Anderung oder den Abbruch einer klinischen Prufung empfiehlt. Das IDMC sollte schriftliche Verfahrensregeln festlegen und bei allen Sitzungen Protokoll fuhren.

5.5.3 Bei Einsatz von EDV-Systemen zur elektronischen Verarbeitung und / oder von Systemen zur elektronischen Fernubertragung der Prufungsdaten sollte der Sponsor:
(a) gewahrleisten und dokumentieren, da? die elektronischen Datenverarbeitungssysteme den vom Sponsor festgelegten Anforderungen bezuglich Vollstandigkeit, Genauigkeit, Zuverlassigkeit und gleichbleibender Leistung (d. h. Validierung) entsprechen.
(b) SOPs fur den Einsatz dieser Systeme bereitstellen.
(c) gewahrleisten, da? die Systeme so konzipiert sind, da? Anderungen an den Daten nur moglich sind, wenn diese Anderungen dokumentiert werden und bereits eingegebene Daten nicht geloscht werden konnen (d. h. Fuhrung eines Audit-, Daten- bzw. Edit-Trails).
(d) ein Sicherheitssystem bereitstellen, das den unbefugten Zugriff auf die Daten durch unbefugte Personen verhindert.
(e) eine Liste der Personen fuhren, die zur Anderung von Daten autorisiert sind (siehe 4.1.5 und 4.9.3).
(f) eine angemessene Datensicherung durchfuhren.
(g) eine Blindversuchsanordnung absichern, falls vorhanden (z. B. die Verblindung wahrend der Dateneingabe und -verarbeitung aufrechterhalten).

5.5.4 Falls Daten bei der Bearbeitung transformiert werden, sollte es immer moglich sein, die Originaldaten und -beobachtungen mit den verarbeiteten Daten zu vergleichen.

5.5.5 Der Sponsor sollte einen eindeutigen Code zur Identifizierung der Prufungsteilnehmer (sieheGlossar: “Identifizierungscode”) verwenden, der eine Identifizierung aller berichteten Daten jedes Prufungsteilnehmers ermoglicht.

5.5.6 Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten befinden, sollten alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente uber die klinische Prufung aufbewahren (siehe 8. Essentielle Dokumente fur die Durchfuhrung einer klinischen Prufung).

5.5.7 Der Sponsor sollte alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen der Lander aufbewahren, in denen das Produkt zugelassen ist und / oder in denen der Sponsor die Zulassung zu beantragen beabsichtigt.

5.5.8 Falls der Sponsor die klinische Entwicklung eines Prufpraparates einstellt (d. h. fur eine oder alle Indikationen, Arten der Anwendung, Darreichungsformenoder Dosierungen), sollte der Sponsor alle sponsorspezifischen essentiellen Dokumente bis mindestens zwei Jahre nach der formellen Einstellung bzw. in Ubereinstimmung mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen aufbewahren.

5.5.9 Falls der Sponsor die klinische Entwicklung eines Prufpraparates einstellt, sollte der Sponsor alle Prufer / Institutionen und alle zustandigen Behorden davon in Kenntnis setzen.

5.5.10 Jegliche Ubertragung der Eigentumsrechte an den Daten sollte der / den zustandigen Behorde(n) gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen gemeldet werden.

5.5.11 Sponsorspezifische essentielle Dokumente sollten bis mindestens zwei Jahre nach der letzten Genehmigung eines Zulassungsantrags in einer ICH-Region aufbewahrt werden und solange, bis keine schwebenden oder in Erwagung gezogenen Zulassungsantrage in einer ICH-Region mehr vorliegen, oder bis mindestens zwei Jahre nach der formellen Einstellung der klinischen Entwicklung des Prufpraparates. Diese Unterlagen sollten jedoch langere Zeit aufbewahrt werden, falls dies aufgrund der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich ist oder falls sie vom Sponsor benotigt werden.

5.5.12 Der Sponsor sollte den Prufer / die Institution schriftlich daruber informieren, da? die essentiellen Dokumente aufbewahrt werden mussen, und sollte ihn / sie ebenfalls schriftlich davon in Kenntnis setzen, wenn die prufungsbezogenen essentiellen Dokumente nicht mehr benotigt werden.

5.6 Auswahl des Prufers

5.6.1 Der Sponsor ist fur die Auswahl des / der Prufer(s) / der Institution(en) verantwortlich. Jeder Prufer sollte aufgrund seiner Aus- und Weiterbildung und Erfahrung qualifiziert sein und ausreichend Ressourcen (siehe 4.1, 4.2) haben, um die klinische Prufung, fur die er ausgewahlt wurde, ordnungsgema? durchzufuhren. Falls bei Multizenterstudien ein Koordinierungsausschu? eingerichtet werden soll und / oder ein oder. mehrere koordinierende Prufer ausgewahlt werden sollen, ist der Sponsor fur die Organisation und / oder Auswahl verantwortlich.

5.6.2 Bevor der Sponsor eine vertragliche Vereinbarung mit einem Prufer / einer Institution zur Durchfuhrung einer klinischen Prufung eingeht, sollte er dem Prufer / der Institution den Prufplan und eine aktuelle Pruferinformation zur Verfugung stellen und ihm / ihr ausreichend Zeit fur die Durchsicht des Prufplans und der uberlassenen Informationen geben.

5.6.3 Der Sponsor sollte vom Prufer / der Institution die Zusicherung erhalten:
(a) die klinische Prufung gema? GCP, den geltenden gesetzlichen Bestimmungen (siehe 4.1.3) sowie dem Prufplan durchzufuhren, dem der Sponsor zugestimmt hat und der durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission genehmigt / zustimmend bewertet wurde (siehe 4.5.1);
(b) die Anweisungen zur Datenaufzeichnung und Berichterstattung zu befolgen;
(c) Monitoring, Audits und Inspektionen zuzulassen (siehe 4.1.4) und
(d) alle prufungsbezogenen essentiellen Dokumente bis zu dem Zeitpunkt aufzubewahren, an dem der Sponsor den Prufer / die Institution davon in Kenntnis setzt, da? diese Unterlagen nicht mehr benotigt werden (siehe 4.9.4 und 5.5.12).
Sponsor und Prufer / Institution sollten zur Bestatigung dieser Vereinbarung den Prufplan oder ein separates Dokument unterzeichnen.

5.7 Zuweisung von Verantwortlichkeiten

Vor Beginn einer klinischen Prufung sollte der Sponsor alle prufungsbezogenen Pflichten und Aufgaben klar umrei?en, festlegen und zuweisen.

5.8 Entschadigung fur Prufungsteilnehmer und Prufer

5.8.1 Falls es aufgrund der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich ist, sollte der Sponsor eine Versicherung abschlie?en oder den Prufer / die Institution gegen rechtliche oder finanzielle Forderungen aus der klinischen Prufung absichern, au?er bei Schadensforderungen , die aus einem arztlichen Kunstfehler und / oder Fahrlassigkeit resultieren.

5.8.2 Der Sponsor sollte mit seiner Versicherung und seinen Arbeitsanweisungen auch die Frage der Kosten einer Behandlung von Prufungsteilnehmern gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen fur den Fall regeln, da? in Zusammenhang mit der klinischen Prufung Schadigungen auftreten.

5.8.3 Wenn Prufungsteilnehmer eine Entschadigung erhalten, sollten Art und Weise der Entschadigung den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.

5.9 Finanzierung

Die finanziellen Gesichtspunkte der klinischen Prufung sollten in einer Vereinbarung zwischen Sponsor und Prufer / Institution dokumentiert werden.

5.10 Anzeige / Vorlage bei den zustandigen Behorden

Vor Beginn einer klinischen Prufung sollte der Sponsor (oder der Sponsor und der Prufer, falls die geltenden gesetzlichen Bestimmungen dies fordern) bei der / den zustandigen Behorde(n) den jeweils erforderlichen Antrag zur Prufung, Annahme und / oder Genehmigung (gema? den jeweils geltenden gesetzlichen Bestimmungen) fur den Beginn der klinischen Prufung einreichen. Jede Anzeige / Vorlage sollte datiert sein und ausreichende Informationen zur Identifizierung des Prufplans enthalten.

5.11 Bestatigung der Uberprufung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission

5.11.1 Der Sponsor sollte vom Prufer / von der Institution folgendes erhalten:
(a) Name und Adresse des IRB / der unabhangigen Ethik-Kommission, das bzw. die fur den Prufer / die Institution zustandig ist.
(b) Eine Erklarung des IRB / der unabhangigen Ethik-Kommission, da? deren Organisation und Arbeitsweise GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.
(c) Die dokumentierte Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission sowie – falls vom Sponsor gewunscht –aktuelle Kopien des Prufplans, des Formblatts zur schriftlichen Einwilligungserklarung sowie aller weiteren schriftlichen Informationen fur die Prufungsteilnehmer, Unterlagen zur Rekrutierung von Prufungsteilnehmern sowie von Dokumenten, die mit Zahlungen und Entschadigungsleistungen an die Prufungsteilnehmer im Zusammenhang stehen, und alle ubrigen Dokumente, die das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission angefordert hat.

5.11.2 Falls das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission seine / ihre Genehmigung / zustimmende Bewertung von durchzufuhrenden Anderungen abhangig macht, z. B. Anderungen am Prufplan, am Formblatt zur schriftlichen Einwilligungserklarung und weiteren schriftlichen Informationen fur die Prufungsteilnehmer und / oder an anderen Verfahren, sollte der Sponsor vom Prufer / von der Institution eine Kopie der vorgenommenen Anderung(en) erhalten mit Angabe des Datums, an dem das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission seine / ihre Genehmigung / zustimmende Bewertung hierzu erteilt hat.

5.11.3 Der Sponsor sollte vom Prufer / von der Institution die Unterlagen einschlie?lich der Datumsangaben von allen erneuten Genehmigungen / zustimmenden Bewertungen durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission sowie von jeder Rucknahme oder einstweiligem Ruhen der Genehmigung / zustimmenden Bewertung erhalten.

5.12 Informationen zum / zu den Prufpraparat(en)

5.12.1 Bei der Planung von klinischen Prufungen sollte der Sponsor gewahrleisten, da? ausreichende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit aus praklinischen Studien und / oder klinischen Prufungen vorliegen, die die Verabreichung am Menschen, speziell an der Population, die untersucht werden soll, mit der vorgesehenen Darreichungsform, Dosierung und Behandlungsdauer stutzen.

5.12.2 Der Sponsor sollte die Pruferinformation aktualisieren, sobald bedeutsame neue Informationen bekannt werden (siehe 7. Pruferinformation).

5.13 Herstellung, Verpackung, Kennzeichnung und Codierung von Prufpraparaten

5.13.1 Der Sponsor sollte gewahrleisten, da? die Prufpraparate (gegebenenfalls einschlie?lich des / der wirksamen Vergleichsprodukte(s) und Plazebo) gema? dem Entwicklungsstadium des Produktes gekennzeichnet sind, gema? der geltenden Guten Herstellungspraxis (GMP) hergestellt und so kodiert und gekennzeichnet werden, da? eine eventuelle Verblindung gewahrleistet wird. Daruber hinaus sollte die Kennzeichnung den geltenden gesetzlichen Bestimmungen entsprechen.

5.13.2 Der Sponsor sollte fur das / die Prufpraparat(e) zulassige Lagertemperaturen, Lagerbedingungen (z. B. Schutz vor Lichteinwirkung), Lagerzeiten und gegebenenfalls geeignete Flussigkeiten und Verfahrensanweisungen zur Rekonstitution (bei Trockensubstanzen) und Infusionsvorrichtungen festlegen. Der Sponsor sollte alle Beteiligten (z. B. Monitore, Prufer, Apotheker, Lagerverwalter) uber diese Bestimmungen informieren.

5.13.3 Das /die Prufpraparat(e) sollte(n) so verpackt sein, da? Kontamination und unannehmbare Qualitatseinbu?en wahrend Transport und Lagerung vermieden werden.

5.13.4 Bei Blindversuchen sollte das Kodiersystem fur das / die Prufpraparat(e) Vorkehrungen umfassen, die bei einem medizinischen Notfall eine rasche Identifizierung des Praparates ermoglichen, aber ein unbemerktes Entblinden verhindern.

5.13.5 Falls an der Formulierung des / der Pruf- oder Vergleichspraparate(s) im Laufe der klinischen Entwicklung wesentliche Anderungen vorgenommen werden, sollten vor einer Verwendung der neuen Formulierung in klinischen Prufungen die Ergebnisse von allen weiteren Studien mit dem / den neu formulierten Praparat(en) (z. B. Stabilitat, Freisetzungsrate, Bioverfugbarkeit) bekannt sein, um beurteilen zu konnen, ob diese Anderungen das /die pharmakokinetische(n) Eigenschaften des / der Praparate(s) wesentlich beeinflussen.

5.14 Lieferung und Handhabung des / der Prufpraparate(s)

5.14.1 Der Sponsor ist fur die Lieferung des / der Prufpraparate(s) an den Prufer / die Institution verantwortlich.

5.14.2 Der Sponsor sollte den Prufer / die Institution erst dann mit dem / den Prufpraparat(en) beliefern, wenn ihm alle erforderlichen Unterlagen (z. B. Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission und die zustandige(n) Behorde(n)) vorliegen.

5.14.3 Der Sponsor sollte sicherstellen, da? schriftliche Unterlagen auch Anweisungen enthalten, die der Prufer / die Institution bei der Handhabung der Prufpraparate und deren Lagerung fur die klinische Prufung sowie bei der diesbezuglichen Dokumentation befolgen mu?. In den Arbeitsanweisungen sollten der sichere Empfang und der bestimmungsgema?e Gebrauch der Prufpraparate, deren Lagerung, die Ausgabe, die Rucknahme ungebrauchter Prufpraparate von den Prufungsteilnehmern sowie die Ruckgabe ungebrauchter Prufpraparate an den Sponsor (oder alternativ deren Entsorgung, falls vom Sponsor genehmigt und im Einklang mit den geltenden gesetzlichen Bestimmungen) erlautert werden.

5.14.4 Der Sponsor sollte:
(a) die rechtzeitige Lieferung des / der Prufpraparate(s) an den / die Prufer sicherstellen.
(b) Aufzeichnungen fuhren, die Versand, Empfang, Ausgabe, Rucknahme und Entsorgung des / der Prufpraparate(s) dokumentieren (siehe 8. Essentielle Dokumente fur die Durchfuhrung einer klinischen Prufung).
(c) ein System einrichten, mit dem sich Prufpraparate zuruckrufen lassen (z. B. bei Ruckruf eines mangelhaften Produktes, Ruckforderung nach Abschlu? der klinischen Prufung, Ruckruf von Produkten, deren Verfallsdatum uberschritten ist) und das diese Ma?nahme dokumentiert.
(d) ein System fur die Vernichtung ungebrauchter Prufpraparate sowie fur die Dokumentation dieser Vernichtung einrichten.

5.14.5 Der Sponsor sollte:
(a) Ma?nahmen ergreifen, um die Stabilitat des / der Prufpraparate(s) wahrend des Verwendungszeitraums sicherzustellen.
(b) die in den klinischen Prufungen verwendeten Prufpraparate in ausreichender Menge ruckstellen, um die Spezifikation bei Bedarf erneut bestatigen zu konnen, und eine Dokumentation zu den Analysen und Eigenschaften der Chargenruckstellmuster pflegen. Soweit es die Stabilitat erlaubt, sollten Ruckstellmuster solange aufbewahrt werden, bis die Auswertung der Prufungsdaten abgeschlossen ist, bzw. wie es die geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorschreiben – wobei der jeweils langere Aufbewahrungszeitraum gilt.

5.15 Zugang zu Dokumenten

5.15.1 Der Sponsor sollte sicherstellen, da? im Prufplan oder in einer anderen schriftlichen Vereinbarung festgelegt ist, da? der Prufer / die Institution zum Zwecke des prufungsbezogenen Monitorings und Audits, einer Uberprufung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission und einer behordlichen Inspektion direkten Zugang zu Originaldaten / -dokumenten gewahrt.

5.15.2 Der Sponsor sollte sich uberzeugen, da? jeder Prufungsteilnehmer schriftlich seine Einwilligung erteilt hat, da? im Rahmen eines prufungsbezogenen Monitorings, Audits, einer Uberprufung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission und einer behordlichen Inspektion direkter Zugang zuseinen medzinieschen Originaldokumenten gewahrt wird.

5.16 Informationen zur Sicherheit

5.16.1 Der Sponsor ist fur eine standige Bewertung der Sicherheit des / der Prufpraparate(s) verantwortlich.

5.16.2 Der Sponsor sollte alle betroffenen Prufer / Institutionen sowie die zustandige(n) Behorde(n) unverzuglich uber Beobachtungen informieren, die die Sicherheit der Prufungsteilnehmer oder die Durchfuhrung der klinischen Prufung beeintrachtigen oder die Genehmigung / zustimmende Bewertung durch das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission zur Fortfuhrung der klinischen Prufung andern konnten.

5.17 Meldung von unerwunschten Arzneimittelwirkungen

5.17.1 Der Sponsor sollte unverzuglich alle beteiligten Prufer / Institutionen uber alle unerwunschten Arzneimittelwirkungen, die zugleich schwerwiegend und unerwartet sind, informieren. Sofern erforderlich, sollten das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission sowie die zustandige(n) Behorde(n) unverzuglich unterrichtet werden.

5.17.2 Solche unverzuglichen Meldungen sollten gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmung sowie der ICH Guideline for Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting erfolgen.

5.17.3 Der Sponsor sollte der / den zustandigen Behorde(n) alle Aktualisierungen und alle periodischen Berichte zur Sicherheit gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorlegen.

5.18 Monitoring

5.18.1 Zweck
Mit dem Monitoring der Studie soll uberpruft werden, da?:
(a) die Rechte und das Wohl der Prufungsteilnehmer geschutzt werden.
(b) die berichteten Prufungsdaten korrekt, vollstandig und anhand der Originalunterlagen nachprufbar sind.
(c) die Durchfuhrung der klinischen Prufung in Ubereinstimmung mit dem gultigen Prufplan / der / den gultigen Prufplananderung(en), mit GCP und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen erfolgt.

5.18.2 Auswahl und Qualifikation der Monitore
(a) Die Monitore sollten vom Sponsor benannt werden.
(b) Die Monitore sollten angemessen ausgebildet sein und die notwendigen wissenschaftlichen und / oder klinischen Kenntnisse haben, die zum korrekten Monitoring der klinischen Prufung erforderlich sind. Die Qualifikationen eines Monitors sollten dokumentiert sein.
(c) Monitore sollten umfassend mit dem / den Prufpraparat(en), dem Prufplan, der schriftlichen Einwilligungserklarung sowie allen weiteren schriftlichen Informationen, die den Prufungsteilnehmern auszuhandigen sind, den SOPs des Sponsors, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vertraut sein.

5.18.3 Umfang und Art des Monitorings
Der Sponsor sollte sicherstellen, da? die klinischen Prufungen angemessen uberwacht werden. Der Sponsor sollte Umfang und Art des Monitorings festlegen, basierend auf Uberlegungen zu z. B. Zielsetzung, Zweck, Design, Komplexitat, Verblindung, Umfang und Zielparameter der klinischen Prufung. Im allgemeinen mu? ein Monitoring vor Ort vor, wahrend und nach der klinischen Prufung stattfinden. In Ausnahmefallen kann der Sponsor jedoch entscheiden, da? ein zentrales Monitoring zusammen mit Ma?nahmen wie Schulungen und Prufertreffen und ausfuhrlichen schriftlichen Anleitungen eine ordnungsgema?e Durchfuhrung der klinischen Prufung in Ubereinstimmung mit GCP gewahrleisten kann. Eine statistisch kontrollierte Stichprobennahme kann ein annehmbares Verfahren zur Auswahl nachzuprufender Daten darstellen.

5.18.4 Verantwortlichkeiten des Monitors
Der Monitor sollte gema? den Vorgaben des Sponsors sicherstellen, da? die klinische Prufung ordnungsgema? durchgefuhrt und sorgfaltig dokumentiert wird, indem er die folgenden Aufgaben erledigt, soweit sie fur die klinische Prufung und das Prufzentrum von Belang und erforderlich sind:
(a) Der Monitor handelt als wichtigstes Bindeglied fur die Kommunikation zwischen Sponsor und Prufer.
(b) Der Monitor sollte sich davon uberzeugen, da?:
(i) der Prufer ausreichend qualifiziert ist.
(ii) der Prufer uber angemessene Ressourcen verfugt, die auch wahrend der klinischen Prufung ausreichend verfugbar bleiben.
(iii) die Einrichtungen einschlie?lich Labor, Ausstattung und Personal angemessen sind und es auch bleiben, um die klinischen Prufung sicher und ordnungsgema? durchzufuhren. (Siehe 4.1, 4.2, 5.6)
(c) Ein Monitor sollte in bezug auf das / die Prufpraparat(e) uberprufen, ob:
(i) die Lagerungszeiten und -bedingungen eingehalten werden und der gelieferte Vorrat wahrend der gesamten klinischen Prufung ausreichend ist.
(ii) das / die Prufpraparat(e) nur in der / den im Prufplan festgelegten Dosierung(en) und nur an in die klinische Prufung eingeschlossene Teilnehmer ausgegeben wird / werden.
(iii) die Prufungsteilnehmer die erforderliche Anleitung zum bestimmungsgema?en Gebrauch, zur Handhabung, Lagerung und Ruckgabe des / der Prufpraparate(s) erhalten.
(iv) Empfang, Anwendung und Ruckgabe des / der Prufpraparate(s) in den Prufzentren angemessen kontrolliert und dokumentiert werden.
(v) die Entsorgung ungebrauchter Prufpraparate in den Prufzentren gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen sowie mit Genehmigung des Sponsors erfolgt.
(d) Ein Monitor sollte sich davon uberzeugen, da? der Prufer den gultigen Prufplan sowie alle gultigen Anderungen – sofern vorhanden – befolgt.
(e) Ein Monitor sollte sich davon uberzeugen, da? die schriftliche Einwilligungserklarung von jedem Prufungsteilnehmer vor dessen Teilnahme an der klinischen Prufung eingeholt wurde.
(f) Ein Monitor sollte sicherstellen, da? der Prufer die aktuelle Pruferinformation, alle Unterlagen und das gesamte Prufungsmaterial erhalt, die fur die ordnungsgema?e Durchfuhrung der klinischen Prufung sowie zur Einhaltung der geltenden gesetzlichen Bestimmungen erforderlich sind.
(g) Ein Monitor sollte sicherstellen, da? der Prufer sowie seine an der klinischen Prufung beteiligten Mitarbeiter ausreichend uber die klinische Prufung informiert sind.
(h) Ein Monitor sollte sich davon uberzeugen, da? der Prufer und seine an der klinischen Prufung beteiligten Mitarbeiter die vereinbarten Prufungsaufgaben gema? Prufplan und allen weiteren schriftlichen Vereinbarungen zwischen Sponsor und Prufer / Institution ausfuhren und keine Aufgaben an nicht autorisierte Personen delegiert haben.
(i) Ein Monitor sollte sich davon uberzeugen, da? der Prufer Prufungsteilnehmer nur gema? Prufplan in die klinische Prufung einschlie?t.
(j) Ein Monitor sollte uber die Rekrutierungsrate berichten.
(k) Ein Monitor sollte sich davon uberzeugen, da? Originalunterlagen und andere Prufungsaufzeichnungen korrekt und vollstandig sind und standig aktualisiert und gepflegt werden.
(l) Ein Monitor solltesich davon uberzeugen, da? der Prufer alle erforderlichen Berichte, Benachrichtigungen, Antrage und Vorlagen bereitstellt und ob diese Unterlagen korrekt, vollstandig, zeitnah und lesbar dokumentiert sowie datiert sind und den Bezug zur klinischen Prufung erkennen lassen.
(m) Ein Monitor sollte die Richtigkeit und Vollstandigkeit der Eintrage in den Prufbogen, Originalunterlagen und anderen prufungsbezogenen Aufzeichnungen miteinander vergleichen. Der Monitor sollte sich insbesondere davon uberzeugen, da?:
(i) die gema? Prufplan erforderlichen Daten in den Prufbogen korrekt eingetragen wurden und mit den Originalunterlagen ubereinstimmen.
(ii) alle Anderungen der Dosierung und / oder Therapie fur jeden einzelnen Prufungsteilnehmer korrekt dokumentiert wurden.
(iii) unerwunschte Ereignisse, Begleitmedikationen sowie interkurrente Erkrankungen gema? Prufplan in den Prufbogen eingetragen wurden.
(iv) von den Prufungsteilnehmern nicht wahrgenommene Termine, nicht durchgefuhrte Tests und Untersuchungen auf den Prufbogen klar ausgewiesen wurden.
(v) jede vorzeitige Beendigung der Prufungsteilnahme auf den Prufbogen berichtet und erlautertwird.
(n) Ein Monitor sollte den Prufer auf jeden Eintragungsfehler, jede Auslassung oder jeden unleserlichen Eintrag auf einem Prufbogen hinweisen. Der Monitor sollte sicherstellen, da? entsprechende Korrekturen, Erganzungen oder Streichungen durchgefuhrt, datiert, erlautert (falls erforderlich) und vom Prufer mit seinen Initialen abgezeichnet werden. Das Abzeichnen von Anderungen in einem Prufbogen kann auch von einem an der klinischen Prufung beteiligten Mitarbeiter des Prufers ubernommen werden, der hierzu berechtigt ist. Diese Berechtigung sollte dokumentiert sein.
(o) Ein Monitor sollte feststellen, ob alle unerwunschten Ereignisse (UEs) innerhalb des durch GCP, den Prufplan, das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission, den Sponsor und die geltenden gesetzlichen Bestimmungen vorgegebenen Zeitraums korrekt gemeldet werden.
(p) Ein Monitor sollte feststellen, ob der Prufer die essentiellen Dokumente aktuell halt, fortlaufend ablegt und aufbewahrt (siehe 8. Essentielle Dokumente fur die Durchfuhrung einer klinischen Prufung).
(q) Ein Monitor sollte den Prufer auf Abweichungen vom Prufplan, von den SOPs, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen ansprechen und geeignete Ma?nahmen ergreifen, um zu verhindern, da? sich die festgestellten Abweichungen wiederholen.

5.18.5 Vorgehensweise beim Monitoring
Der Monitor sollte die vom Sponsor festgelegten schriftlichen SOPs und weitere Arbeitsanweisungen befolgen, die vom Sponsor fur das Monitoring einer bestimmten klinischen Prufung vorgegeben werden.

5.18.6 Monitor-Bericht
(a) Der Monitor sollte dem Sponsor nach jedem Besuch im Prufzentrum bzw. nach jedem prufungsbezogenen Kontakt einen schriftlichen Bericht vorlegen.
(b) Die Berichte sollten Datum, Ort sowie den Namen des Monitors und des Prufers bzw. anderer kontaktierter Personen enthalten.
(c) Die Berichte sollten eine Zusammenfassung uber den Umfang der Uberprufung sowie Feststellungen des Monitors bezuglich wesentlicher Befunde / Tatsachen, Abweichungen und Mangel, Schlu?folgerungen, ergriffener bzw. zu ergreifender Ma?nahmen und / oder der zur Sicherstellung der Compliance empfohlenen Ma?nahmen enthalten.
(d) Die Uberprufung und die auf den Monitor-Bericht folgende Kommunikation mit dem Sponsor sollte von einem vom Sponsor benannten Vertreter dokumentiert werden.Reprasentanten

5.19 Audit

Falls bzw. wenn Sponsoren Audits als Teil eines etablierten Qualitatssicherungssystems durchfuhren, sollten sie folgendes berucksichtigen:

5.19.1 Zweck
Zweck eines Audits durch den Sponsor, das unabhangig und getrennt vom routinema?igen Monitoring oder anderen Qualitatskontrollma?nahmen ist, sollte es sein, die Durchfuhrung der klinischen Prufung sowie die Einhaltung des Prufplans, von SOPs, von GCP und von den geltenden gesetzlichen Bestimmungen zu beurteilen.

5.19.2 Auswahl und Qualifikation der Auditoren
(a) Der Sponsor sollte zur Durchfuhrung von Audits Personen benennen, die von den klinischen Prufungen und den daran beteiligten Funktionseinheiten (Systemen) unabhangig sind.
(b) Der Sponsor sollte sicherstellen, da? die Auditoren aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung zur ordnungsgema?en Durchfuhrung von Audits qualifiziert sind. Die Qualifikation eines Auditors sollte dokumentiert sein.

5.19.3 Vorgehensweise bei einem Audit
(a) Der Sponsor sollte sicherstellen, da? das Audit von klinischen Prufungen / Systemen gema? den schriftlichen Anweisungen des Sponsors in bezug auf Inhalt, Form und Haufigkeit von Audits und in bezug auf Format und Inhalt eines Audit-Berichtes durchgefuhrt wird.
(b) Der Auditplan des Sponsors und die Verfahrensweisen bei einem Audit im Rahmen einer klinischen Prufung sollten sich an der Bedeutung der klinischen Prufung bezuglich der Einreichung bei Zulassungsbehorden, Anzahl der Prufungsteilnehmer, Art und Komplexitat der klinischen Prufung, Risikopotential fur die Prufungsteilnehmer und bekanntgewordenen Schwierigkeiten sowie an aufgetretenen erkannten Problemen orientieren.
(c) Die Beobachtungen und Befunde Feststellungen des Auditors / der Auditoren sollten dokumentiert werden.
(d) Um Unabhangigkeit und Wert der Auditfunktion zu wahren, sollte(n) die zustandige(n) Behorde(n) auf eine routinema?ige Anforderung von Audit-Berichten verzichten. Die Behorden konnen in Einzelfallen Einsicht in einen Audit-Bericht erbitten, wenn offensichtlich schwerwiegende Versto?e gegen GCP vorliegen oder im Fall von juristischen Auseinandersetzungen.
(e) Sofern nach geltendem Gesetz bzw. geltenden Bestimmungen erforderlich, sollte der Sponsor ein Audit-Zertifikat ausstellen.

5.20 Mangelnde Compliance

5.20.1 Werden durch Prufer / Institution oder Mitarbeiter des Sponsors die Regelungen des Prufplans, der SOPs, von GCP und / oder geltenden gesetzlichen Bestimmungen verletzt, sollte der Sponsor Ma?nahmen ergreifen, um die Einhaltung der Regelungen sicherzustellen.

5.20.2 Wenn Monitoring und / oder Audits schwerwiegende und / oder andauernde Regelverletzungen seitens des Prufers / der Institution feststellt, sollte der Sponsor die Teilnahme des Prufers / der Institution an der klinischen Prufung beenden. Scheidet ein Prufer / eine Institution wegen Regelverletzung aus der Prufungsteilnahme aus, sollte der Sponsor unverzuglich die zustandige(n) Behorde(n) benachrichtigen.

5.21 Vorzeitige Beendigung oder Unterbrechung einer klinischen Prufung

Wenn eine klinische Prufung vorzeitig beendet oder unterbrochen wird, sollte der Sponsor den Prufer / die Institution sowie die zustandige(n) Behorde(n) unverzuglich uber den Abbruch bzw. die Unterbrechung und den Grund / die Grunde hierfur in Kenntnis setzen. Das IRB / die unabhangige Ethik-Kommission sollte ebenso gema? den geltenden gesetzlichen Bestimmungen unverzuglich vom Sponsor oder vom Prufer / von der Institution benachrichtigt und uber den Grund / die Grunde fur den Abbruch oder die Unterbrechung informiert werden.

5.22 Klinische Prufungs- / Studienberichte

Unabhangig davon, ob eine klinische Prufung abgeschlossen oder vorzeitig beendet wurde, sollte der Sponsor sicherstellen, da? die klinischen Prufungsberichte erstellt und der / den Zulassungsbehorde(n) gema? den geltenden gesetzlicher Bestimmungen vorgelegt werden.
Der Sponsor sollte ebenso gewahrleisten, da? die bei Zulassungsantragen eingereichten klinischen Prufungsberichte dem Standard der ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports entsprechen. (HINWEIS: Die ICH Guideline for Structure and Content of Clinical Study Reports sieht vor, da? in bestimmten Fallen auch Prufungskurzberichte zulassig sind.)

5.23 Multizenterstudien

Der Sponsor sollte fur Multizenterstudien folgendes sicherstellen:

5.23.1 Alle Prufer halten sich bei der Durchfuhrung der klinischen Prufung strikt an den Prufplan, der mit dem Sponsor und – falls erforderlich – mit der / den zustandigen Behorde(n) vereinbart wurde und vom IRB / der unabhangigen Ethik-Kommission genehmigt / zustimmend bewertet wurde.

5.23.2 Die Prufbogen sind so angelegt, da? sie die Erfassung der benotigten Daten an allen (an der Multizenterstudie beteiligten) Prufzentren erlauben. Den Prufern, die zusatzliche Daten erfassen, sollten Zusatzprufbogen, die zur Eintragung der zusatzlichen Daten konzipiert wurden, zur Verfugung gestellt werden.

5.23.3 Die Verantwortlichkeiten des bzw. der koordinierenden Prufer(s) und der weiteren an der klinischen Prufung beteiligten Prufer werden vor Beginn der klinischen Prufung dokumentiert.

5.23.4 Alle Prufer erhalten Anweisungen, wie sie den Prufplan einhalten, entsprechend eines einheitlichen Standards klinische und Laborbefunde bewerten und die Prufbogen ausfullen sollen.

5.23.5 Die Kommunikation zwischen den Prufern wird unterstutzt .