5. PATROCINADOR

ADENDO

5.0 Gestão da Qualidade

O patrocinador deve implementar um sistema para gerir a qualidade durante todos os estágios do processo do ensaio. Os patrocinadores devem focar nas atividades essenciais do ensaio para assegurar a proteção dos
participantes e a confiabilidade dos resultados do ensaio. A gestão da qualidade inclui o desenho de protocolos de ensaio clínico eficientes e ferramentas e procedimentos para a coleta e processamento de dados, assim como para a coleta de informações que forem essenciais para
tomada de decisões.

Os métodos utilizados para garantir e controlar a qualidade do ensaio devem ser proporcionais aos riscos inerentes ao ensaio e à importância das informações coletadas. O patrocinador deve garantir que todos os aspectos do ensaio sejam operacionalmente viáveis e deve evitar complexidade,
procedimentos e coleta de dados desnecessários. Protocolos, formulários de relato de casos e outros documentos operacionais devem ser claros, concisos e consistentes.

O sistema de gestão da qualidade deve usar uma abordagem baseada em riscos conforme descrita abaixo.

5.0.1 Identificação de Processos e Dados Críticos

Durante o desenvolvimento do protocolo, o patrocinador deve identificar aqueles processos e dados que são críticos para garantir a proteção dos participantes e a confiabilidade dos resultados do ensaio.

5.0.2 Identificação do Risco

O patrocinador deve identificar os riscos para os processos e dados críticos do ensaio. Os riscos devem ser considerados em nível tanto do sistema (ex., procedimentos operacionais padrão, sistemas computadorizados, pessoal) quanto em nível do ensaio clínico (ex., desenho do ensaio,
coleta de dados, processos de consentimento livre e esclarecido).

5.0.3 Avaliação de Risco

O patrocinador deve avaliar os riscos identificados com relação aos controles de riscos já existentes, considerando:

(a) A probabilidade da ocorrência de erros.
(b) A extensão em que tais erros seriam detectáveis.
(c) O impacto de tais erros sobre a proteção dos participantes e a confiabilidade dos resultados do ensaio.

5.0.4 Controle do Risco

O patrocinador deve decidir quais riscos devem ser reduzidos e/ou quais riscos devem ser aceitos.

A abordagem usada para reduzir o risco a um nível aceitável deve ser proporcional à relevância do risco. As atividades para redução dos riscos podem ser incorporadas ao desenho e implementação do protocolo, aos planos de monitoria, acordos entre as partes para definir papéis e responsabilidades, medidas de proteção sistemáticas para garantir aderência aos procedimentos operacionais padrão e treinamento em processos e procedimentos.

Limites de tolerância da qualidade predefinidos devem ser estabelecidos, levando em consideração as características médicas e estatísticas das variáveis, assim como o desenho estatístico do ensaio, para identificar questões sistemáticas que possam afetar a segurança dos participantes ou a confiabilidade dos resultados do ensaio.

A detecção de desvios a partir dos limites de tolerância da qualidade predefinidos deve acionar uma avaliação para determinar se alguma ação é necessária.

5.0.5 Comunicação do Risco

O patrocinador deve documentar as atividades de gestão da qualidade. O patrocinador deve comunicar as atividades de gestão da qualidade para os envolvidos ou os que forem afetados por tais atividades, para facilitar a revisão dos riscos e a melhoria contínua durante a execução do ensaio clínico.

5.0.6 Revisão do Risco

O patrocinador deve revisar periodicamente as medidas de controle de riscos para averiguar se as atividades de gestão da qualidade implementadas continuam a ser eficazes e relevantes, levando em conta os conhecimentos e a experiência recém adquiridos.

5.0.7 Notificação do Risco

O patrocinador deve descrever a abordagem de gestão da qualidade implementada no ensaio e resumir os desvios importantes dos limites de tolerância da qualidade predefinidos e as ações de remediação adotadas no relatório do estudo clínico (ICH E3, Seção 9.6 Garantia da Qualidade dos Dados).

5.1 Garantia da Qualidade e Controle de Qualidade

5.1.1 O patrocinador é responsável por implementar e manter sistemas de garantia da qualidade e controle de qualidade de acordo com os POPs por escrito para garantir que os ensaios sejam conduzidos e os dados sejam gerados, documentados (registrados) e relatados em conformidade com o protocolo, as BPC e a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.1.2 O patrocinador é responsável por garantir a concordância de todas as partes envolvidas para garantir o acesso direto (veja seção 1.21) a todos os centros, dados/documentos fonte e relatórios relacionados ao ensaio para fins de monitoria e auditoria pelo patrocinador, e inspeção pelas autoridades regulatórias nacionais e estrangeiras.

5.1.3 O controle de qualidade deve ser aplicado em cada estágio do manuseio de dados para garantir que todos os dados sejam confiáveis e tenham sido processados corretamente. 

5.1.4 Os acordos, celebrados entre o patrocinador e o investigador/instituição e qualquer outra parte envolvida com o ensaio clínico, devem ser feitos por escrito, como parte do protocolo ou em um acordo separado.

5.2 Organização Representativa de Pesquisa Clínica (ORPC)

5.2.1 Um patrocinador pode transferir qualquer um ou todos os deveres e funções do patrocinador relacionados ao ensaio para uma ORPC, mas a responsabilidade final pela qualidade e integridade dos dados do ensaio sempre caberá ao patrocinador. A ORPC deve implementar procedimentos de garantia da qualidade e controle de qualidade.

5.2.2 Qualquer dever e função relacionado ao ensaio que for transferido para ORPC e assumido por ela deve ser especificado por escrito.

ADENDO

O patrocinador deve garantir a supervisão de todos os deveres e funções relacionados ao ensaio realizados em seu nome, incluindo os deveres e funções relacionados ao ensaio que forem subcontratados junto a uma outra parte pela(s) ORPC(s) contratada(s) pelo patrocinador.

5.2.3 Todos os deveres e funções relacionados ao ensaio não especificamente transferidos para a ORPC e assumidos por ela serão mantidos pelo patrocinador.

5.2.4 Todas as referências a um patrocinador contidas neste guia também se aplicam a uma ORPC na medida em que uma ORPC tenha assumido os deveres e funções de um patrocinador relacionados com o ensaio.

5.3 Especialidade Médica

O patrocinador deve designar pessoal médico devidamente qualificado que esteja prontamente disponível para aconselhar em questões ou problemas médicos relacionados ao ensaio. Se necessário, consultor(es) externo(s) poderá(ão) ser nomeados para este fim.

5.4 Desenho do Ensaio

5.4.1 O patrocinador deve utilizar profissionais qualificados (ex., bioestatísticos, farmacologistas clínicos e médicos) conforme seja apropriado, durante todos os estágios do processo do ensaio, desde a elaboração do protocolo e dos CRFs e planejamento das análises até a análise e preparação dos relatórios preliminar e final do ensaio clínico.

5.4.2 Para obter mais orientações: Protocolo do Ensaio Clínico e Emenda(s) ao Protocolo (veja seção 6.), Guia do ICH para Estrutura e Conteúdo de Relatórios de Estudos Clínicos, e outras eventuais orientações do ICH para desenho, protocolo e condução de ensaios.

5.5 Gerenciamento do Ensaio, Processamento de Dados e Manutenção de Registros

5.5.1 O patrocinador deve utilizar funcionários devidamente qualificados para supervisionar a condução geral do ensaio, para processar os dados, para verificar os dados, para conduzir as análises estatísticas e para preparar os relatórios do ensaio.

5.5.2 O patrocinador pode considerar estabelecer um Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC) para avaliar o progresso de um ensaio clínico, incluindo os dados de segurança e os parâmetros críticos de eficácia em intervalos regulares e para recomendar
se o patrocinador deve continuar, modificar ou interromper um ensaio. O IDMC deve
contar com procedimentos operacionais por escrito e manter registros por escrito de todas
as suas reuniões.
5.5.3 Ao usar processamento eletrônico de dados do ensaio e/ou sistemas eletrônicos remotos para os dados do ensaio, o patrocinador deve:

(a) Assegurar e documentar que o(s) sistema(s) eletrônico(s) de processamento de dados cumpre(m) os requisitos estabelecidos pelo patrocinador para integralidade, exatidão, confiabilidade e desempenho consistente pretendido (isto é, validação).

ADENDO

O patrocinador deve basear sua abordagem para validação de tais sistemas em uma avaliação de risco que leve em consideração o uso pretendido do sistema e o potencial do sistema de afetar a proteção dos participantes e a confiabilidade dos resultados do ensaio.
(b) Manter POPs para utilização desses sistemas.

ADENDO

Os POPs devem cobrir a configuração, instalação e uso do sistema. Os POPs devem descrever a validação do sistema e os testes de funcionalidade, coleta e processamento  de dados, manutenção do sistema, medidas de segurança para o sistema, controle de mudanças, cópia de segurança e recuperação de dados, planejamento de contingências
e desativação. As responsabilidades do patrocinador, investigador e outras partes pelo uso de tais sistemas computadorizados devem ser claras e os usuários devem receber treinamento para seu uso.

(c) Assegurar que os sistemas sejam projetados para permitir mudanças nos dados de tal forma que as mudanças nos dados sejam documentadas, e que não haja nenhuma deleção dos dados inseridos (isto é, manter uma trilha de auditoria, trilha de dados, trilha de edições).
(d) Manter um sistema de segurança que previna o acesso não autorizado aos dados.
(e) Manter uma lista dos indivíduos que são autorizados a efetuar mudanças nos dados (veja seções 4.1.5 e 4.9.3).
(f) Manter uma cópia de segurança adequada dos dados.
(g) Preservar o cegamento, se houver (ex., manter o cegamento durante a inserção e processamento de dados).

ADENDO

(h) Assegurar a integridade dos dados incluindo qualquer dado que descreva o contexto, conteúdo e estrutura. Isso é particularmente importante ao fazer mudanças nos sistemas computadorizados, tais como atualizações de softwares ou migração de dados.

5.5.4 Se os dados forem transformados durante o processamento, deve sempre ser possível comparar os dados originais e observações com os dados processados.

5.5.5 O patrocinador deve usar um código de identificação dos participantes que não permita ambiguidades (veja seção 1.58), permitindo identificar todos os dados relatados para cada participante.

5.5.6 O patrocinador, ou outros proprietários dos dados, deve arquivar todos os documentos essenciais específicos do patrocinador relacionados ao ensaio (veja seção 8. Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico).

5.5.7 O patrocinador deve arquivar todos os documentos essenciais específicos do patrocinador em conformidade com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) do(s) país(es) onde o medicamento foi aprovado, e/ou onde o patrocinador pretender solicitar aprovação(ões).

5.5.8 Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clínico de um medicamento experimental (isto é, para qualquer ou todas as indicações, vias de administração ou formas farmacêuticas), o patrocinador deve manter todos os documentos essenciais específicos do patrocinador por pelo menos 2 anos após a descontinuação formal ou em conformidade com
a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.5.9 Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clínico de um medicamento experimental, o patrocinador deve notificar todos os investigadores/instituições do ensaio e todas as autoridades regulatórias.

5.5.10 Qualquer transferência da propriedade dos dados deve ser notificada para a(s) devida(s) autoridade(s), conforme exigido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.5.11 Os documentos essenciais específicos do patrocinador devem ser arquivados por até pelo menos 2 anos após a última aprovação de um pedido de comercialização em uma região do ICH e até que não haja nenhum pedido de comercialização pendente ou contemplado em uma região do ICH, ou após pelo menos 2 anos da descontinuação formal do
desenvolvimento clínico do medicamento experimental. Porém, esses documentos devem ser arquivados por um período mais longo se requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) ou se for considerado necessário pelo patrocinador.

5.5.12 O patrocinador deve informar o(s) investigador(es)/instituição(ões) por escrito sobre a necessidade da retenção de registros e deve notificar o(s) investigador(es)/instituição(ões) por escrito quando os registros relacionados ao ensaio não forem mais necessários.

5.6 Seleção de Investigadores

5.6.1 O patrocinador é responsável por selecionar o(s) investigador(es)/instituição(ões). Cada investigador deve ser qualificado por meio de treinamento e experiência e deve possuir recursos adequados (veja seções 4.1, 4.2) para conduzir adequadamente o ensaio para o
qual o investigador foi selecionado. Se a organização de um comitê de coordenação e/ou a seleção de investigador(es) coordenador(es) for utilizada em ensaios multicêntricos, sua organização e/ou seleção será responsabilidade do patrocinador.

5.6.2 Antes de celebrar um acordo com um investigador/instituição para conduzir um ensaio, o patrocinador deve fornecer ao(s) investigador(es)/instituição(ões) o protocolo e uma Brochura do Investigador atualizada, e deve oferecer tempo suficiente para que o
investigador/instituição revise o protocolo e as informações fornecidas.

5.6.3 O patrocinador deve obter a concordância do investigador/da instituição:
(a) para conduzir o ensaio em conformidade com as BPC, com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) (veja seção 4.1.3) e com o protocolo acordado pelo patrocinador e participante à aprovação/parecer favorável do CEP/CEI (veja seção 4.5.1);
(b) para cumprir os procedimentos para registro/notificação de dados;
(c) para permitir monitoria, auditoria e inspeção (veja seção 4.1.4) e
(d) para arquivar os documentos essenciais relacionados ao ensaio até que o patrocinador informe o investigador/instituição que esses documentos não são mais necessários (veja seções 4.9.4 e 5.5.12).
O patrocinador e o investigador/instituição devem assinar o protocolo, ou um documento alternativo, para confirmar tal acordo.

5.7 Atribuição de Responsabilidades

Antes de iniciar um ensaio, o patrocinador deve definir, estabelecer e alocar todos os deveres e funções relacionados ao ensaio.

5.8 Indenização aos Participantes e Investigadores

5.8.1 Se requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis), o patrocinador deve contratar seguro ou deve indenizar (cobertura legal e financeira) o investigador/a instituição contra reivindicações decorrentes do ensaio, exceto para as reivindicações decorrentes de improbidade e/ou negligência.

5.8.2 As políticas e procedimentos do patrocinador devem abordar os custos do tratamento dos participantes do ensaio no caso de danos relacionados ao ensaio em conformidade com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.8.3 Quando os participantes do ensaio receberem indenização, o método e o modo da indenização devem cumprir a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.9 Financiamento

Os aspectos financeiros do ensaio devem ser documentados em um acordo entre o patrocinador e o investigador/instituição.

5.10 Notificação/Apresentação para a(s) Autoridade(s) Regulatória(s)

Antes de iniciar o(s) ensaio(s) clínico(s), o patrocinador (ou o patrocinador e o investigador, se requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis)) deve apresentar todas as solicitações exigidas à(s) devida(s) autoridade(s) para revisão, aceitação e/ou permissão (conforme o solicitado
pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis)) para iniciar o(s) ensaio(s). Todas as notificações/pedidos devem ser datados e conter informações suficientes para identificar o protocolo.

5.11 Confirmação da Revisão pelo CEP/CEI

5.11.1 O patrocinador deve obter junto ao investigador/instituição:
(a) O nome e endereço do CEP/CEI do investigador/da instituição.
(b) Uma declaração do CEP/CEI de que ele está organizado e opera de acordo com as BPC e com as leis e regulamentações em vigor.
(c) Aprovação/parecer favorável documentado do CEP/CEI e, se solicitado pelo patrocinador, uma cópia atualizada do protocolo, do(s) termo(s) de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes,procedimentos para recrutamento de participantes e documentos relacionados a pagamentos e indenizações disponíveis para os participantes, e qualquer outro documento que o CEP/CEI possa ter solicitado.

5.11.2 Se o CEP/CEI condicionar sua aprovação/parecer favorável a mudanças em qualquer aspecto do ensaio, tais como modificação(ões) no protocolo, no termo de consentimento livre e esclarecido e em qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes, e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve obter junto ao investigador/instituição uma cópia da(s) modificação(ões) efetuada(s) e a data na qual a aprovação/parecer favorável foi concedido pelo CEP/CEI.

5.11.3 O patrocinador deve obter do investigador/instituição a documentação e datas de todas as renovações da aprovação/reavaliações com parecer favorável do CEP/CEI, e de todas as retiradas ou suspensões da aprovação/parecer favorável.

5.12 Informações sobre Medicamento(s) Experimental(ais)

5.12.1 Ao planejar ensaios, o patrocinador deve garantir que dados suficientes sobre segurança e eficácia de estudos não clínicos e/ou ensaios clínicos estejam disponíveis para corroborar a exposição humana em relação à via de administração, às dosagens, à duração e à população do ensaio a ser estudada.

5.12.2 O patrocinador deve atualizar a Brochura do Investigador conforme novas informações significativas forem disponibilizadas (veja seção 7. Brochura do Investigador).

5.13 Fabricação, Embalagem, Rotulagem e Codificação de Medicamento(s) Experimental(ais)

5.13.1 O patrocinador deve garantir que o(s) medicamento(s) experimental(ais) (incluindo comparador(es) ativo(s) e placebo, se aplicável) esteja caracterizado como apropriado para o estágio de desenvolvimento do(s) medicamento(s), é fabricado em conformidade com
qualquer Boas Práticas de Fabricação (BPF) aplicável, e é codificado e rotulado de uma forma que proteja o cegamento, se aplicável. Além disso, a rotulagem deve cumprir a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.13.2 O patrocinador deve determinar, para o(s) medicamento(s) experimental(ais), temperaturas aceitáveis de armazenamento, condições de armazenamento (ex., proteção contra luz), tempos de armazenamento, fluidos e procedimentos de reconstituição, e dispositivos para infusão do(s) medicamento(s), se houver. O patrocinador deve informar todas as partes
envolvidas (ex., monitores, investigadores, farmacêuticos, gerentes de armazenamento) sobre tais determinações.

5.13.3 O(s) medicamento(s) experimental(ais) deve(m) ser embalado(s) para evitar contaminação e deterioração inaceitável durante o transporte e armazenamento.

5.13.4 Em ensaios cegos, o sistema de codificação do(s) medicamento(s) experimental(ais) deve incluir um mecanismo que permita identificar rapidamente o(s) medicamento(s) em caso de emergência médica, mas que não permita quebras não detectáveis do cegamento.

5.13.5 Se alterações significativas na formulação forem feitas no(s) medicamento(s) experimental(ais) ou comparador(es) durante o curso do desenvolvimento clínico, os resultados de todos os estudos adicionais do(s) medicamento(s)formulado(s) (ex., estabilidade, taxa de dissolução, biodisponibilidade) necessários para avaliar se essas mudanças poderão alterar significativamente o perfil farmacocinético do medicamento devem estar disponíveis antes de usar a nova formulação em ensaios clínicos.

5.14 Suprimento e Manuseio de Medicamento(s) Experimental(ais)

5.14.1 O patrocinador é responsável por fornecer o(s) medicamento(s) experimental(ais) para o(s) investigador(es)/instituição(ões).

5.14.2 O patrocinador não deve fornecer o(s) medicamento(s) experimental(ais) para um investigador/instituição até que o patrocinador obtenha toda a documentação necessária (ex., aprovação/parecer favorável do CEP/CEI e da(s) autoridade(s) regulatória(s)).

5.14.3 O patrocinador deve garantir que os procedimentos por escrito incluam instruções que o investigador/instituição deve seguir para o manuseio e armazenamento de medicamento(s) experimental(ais) para o ensaio e a documentação do(s) mesmo(s). Os procedimentos devem abordar o recebimento, manuseio, armazenamento, dispensação e retorno
adequados e seguros de medicamentos não utilizados pelos participantes, e a devolução de medicamentos(s) experimental(ais) não utilizado(s) para o patrocinador (ou descarte alternativo se autorizado pelo patrocinador e em conformidade com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis)).

5.14.4 O patrocinador deve:

(a) Assegurar a entrega tempestiva de medicamento(s) experimental(ais) para o(s) investigador(es).
(b) Manter registros que documentem o envio, recebimento, destino, devolução e destruição do(s) medicamento(s) experimental(ais) (veja seção 8. Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico).
(c) Manter um sistema para recolhimento dos medicamentos experimentais e para documentar esse recolhimento (ex., retirada de medicamentos com defeito, devolução após a conclusão do ensaio, devolução de medicamentos vencidos).
(d) Manter um sistema para o descarte de medicamento(s) experimental(ais) não utilizado(s) e para a documentação de tal descarte.

5.14.5 O patrocinador deve:

(a) Adotar medidas para garantir que o medicamento experimental se mantenha estável durante o período de uso.
(b) Manter quantidades suficientes do(s) medicamento(s) experimental(ais) usado(s) nos ensaios para reconfirmar suas especificações, caso necessário, e manter registros das análises e características das amostras dos lotes. Dependendo do período de estabilidade, as amostras devem ser guardadas até que as análises dos dados do ensaio sejam concluídas, ou conforme requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis), o que representar o período de retenção mais longo.

5.15 Acesso a Registros

5.15.1 O patrocinador deve garantir que esteja especificado no protocolo ou em outro acordo por escrito que o(s) investigador(es)/instituição(ões) concederá(ão) acesso direto aos dados/documentos fonte para monitoria, auditoria, revisão pelo CEP/CEI, e inspeção regulatória relacionados ao ensaio.

5.15.2 O patrocinador deve verificar se cada participante consentiu, por escrito, com o acesso direto aos seus registros médicos originais para monitoria, auditoria, revisão pelo CEP/CEI e inspeção regulatória relacionados ao ensaio.

5.16 Informações de Segurança

5.16.1 O patrocinador é responsável pela avaliação contínua da segurança do(s) medicamento(s) experimental(ais).

5.16.2 O patrocinador deve notificar prontamente todos os investigadores/instituições envolvidos e a(s) autoridade(s) regulatória(s) sobre achados que possam afetar adversamente a segurança dos participantes, impactar a realização do ensaio, ou alterar a aprovação/parecer favorável do CEP/CEI para continuar o ensaio.

5.17 Notificação de Reação Adversa a Medicamento

5.17.1 O patrocinador deve expedir a notificação para todos os investigadores/instituições envolvidos, para o(s) CEP(s)/CEI(s), onde exigido, e para a(s) autoridade(s) regulatória(s) sobre todas as reações adversas ao medicamento (ADRs) que forem tanto graves quanto
inesperadas.

5.17.2 Tais relatórios expeditos devem cumprir a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) e o Guia do ICH para Gerenciamento de Dados de Segurança Clínica: Definições e Padrões para Relatórios Expeditos.

5.17.3 O patrocinador deve apresentar à(s) autoridade(s) regulatória(s) todas as atualizações e relatórios periódicos de segurança, conforme requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.18 Monitoria

5.18.1 Finalidad

As finalidades da monitoria do ensaio são verificar se:

(a) Os direitos e o bem-estar dos participantes estão protegidos.
(b) Os dados relatados do ensaio são exatos, completos e verificáveis nos documentos fonte.
(c) A condução do ensaio está em conformidade com o(a) protocolo/emenda(s) atualmente aprovado/aprovada(s), com as BPC e com a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.18.2 Seleção e Qualificação de Monitores

(a) Os monitores devem ser nomeados pelo patrocinador.
(b) Os monitores devem ser devidamente treinados e possuir os conhecimentos científicos e/ou clínicos necessários para monitorar adequadamente o ensaio. As qualificações de um monitor devem ser documentadas.
(c) Os monitores devem estar minuciosamente familiarizados com o(s) medicamento(s) experimental(ais), o protocolo, o termo de consentimento livre e esclarecido e qualquer outra informação por escrito a ser fornecida aos participantes, os POPs do patrocinador, as BPC e a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.18.3 Extensão e Natureza da Monitoria

O patrocinador deve garantir que os ensaios sejam adequadamente monitorados. O patrocinador deve determinar a devida extensão e natureza da monitoria. A determinação da extensão e natureza da monitoria deve basear-se em considerações tais como objetivo, finalidade, desenho, complexidade, cegamento, tamanho e desfechos do ensaio. Em geral
é necessário realizar monitoria in loco, antes, durante e após o ensaio; porém, em circunstâncias excepcionais o patrocinador pode determinar que a monitoria centralizada, juntamente com procedimentos tais como treinamento e reuniões com os investigadores, e amplas orientações por escrito, pode garantir a condução apropriada do ensaio em conformidade com as BPC. Amostragem estatisticamente controlada pode ser um método
aceitável para selecionar os dados a serem verificados.

ADENDO

O patrocinador deve desenvolver uma abordagem sistemática, priorizada e baseada em riscos, para monitorar ensaios clínicos. A flexibilidade da extensão e natureza da monitoria descrita nesta seção pretende permitir diferentes abordagens que melhorem a eficácia e eficiência da monitoria. O patrocinador pode optar por monitoria in loco, uma combinação de monitoria in loco e centralizada, ou, se justificável, monitoria centralizada. O
patrocinador deve documentar a fundamentação da estratégia de monitoria escolhida (ex., no plano de monitoria).

A monitoria in loco é realizada nos locais nos quais o ensaio clínico está sendo realizado.

A monitoria centralizada é uma avaliação remota dos dados acumulados, realizada tempestivamente e apoiada por pessoas devidamente qualificadas e treinadas (ex., gerentes de dados, bioestatísticos).

Os processos de monitoria centralizada oferecem recursos de monitoria adicionais que podem complementar e reduzir a extensão e/ou frequência da monitoria in loco e ajudar a distinguir entre dados confiáveis e dados potencialmente duvidosos.

A revisão, que pode incluir análises estatísticas, de dados acumulados da monitoria centralizada, pode ser usada para:

(a) identificar dados faltantes, dados inconsistentes, dados aberrantes, ausência inesperada de variabilidade e desvios do protocolo.
(b) examinar as tendências dos dados, tais como a variação, consistência e variabilidade dos dados nos centros e entre centros.
(c) avaliar erros sistemáticos ou significativos na coleta e relato de dados em um centro ou entre diferentes centros; ou a potencial manipulação de dados ou problemas com a integridade dos dados.
(d) analisar as características e métricas de desempenho do centro.
(e) selecionar centros e/ou processos para monitoria direcionada in loco.

5.18.4 Responsabilidades do Monitor

O(s) monitor(es), em conformidade com os requisitos do patrocinador, deve(m) garantir que o ensaio seja adequadamente conduzido e documentado realizando as seguintes atividades quando relevantes e necessárias para o ensaio e para o centro de pesquisa:

(a) Atuar como a principal linha de comunicação entre o patrocinador e o investigador.
(b) Verificar se o investigador possui as qualificações e recursos adequados (veja seções 4.1, 4.2, 5.6) e que as mesmas permaneçam adequadas durante todo o período do ensaio, que as instalações, incluindo laboratórios, equipamentos, e pessoal, sejam apropriados para conduzir o ensaio de forma segura e adequada, e permaneçam apropriados durante todo o período do ensaio.
(c) Verificar, para o(s) medicamento(s) experimental(ais):
(i) Se os tempos e condições de armazenamento são aceitáveis e se os suprimentos são suficientes durante todo o ensaio.
(ii) Se os medicamentos experimentais são fornecidos apenas aos participantes elegíveis para recebê-los e na(s) dose(s) especificada(s) pelo protocolo.
(iii) Se os participantes recebem as orientações necessárias para usar, manusear, armazenar e devolver adequadamente o(s) medicamento(s) experimental(ais).
(iv) Se o recebimento, uso e devolução do(s) medicamento(s) experimental(ais) nos centros de pesquisa são adequadamente controlados e documentados.
(v) Se o descarte de medicamento(s) experimental(ais) não utilizado(s) nos centros de pesquisa cumpre a(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) e está em conformidade com o patrocinador.
(d) Verificar se o investigador segue o protocolo aprovado e toda(s) a(s) emenda(s) aprovada(s), se houver.
(e) Verificar se o consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido antes da participação de cada participante no ensaio.
(f) Assegurar que o investigador receba a Brochura do Investigador atualizada, todos os documentos e todos os suprimentos do ensaio necessários para conduzir adequadamente o ensaio e cumprir o(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(eis).
(g) Assegurar que o investigador e sua equipe do ensaio estejam adequadamente informados sobre o ensaio.
(h) Verificar se o investigador e sua equipe do ensaio estão desempenhando as funções especificadas para o ensaio, em conformidade com o protocolo e qualquer outro acordo por escrito entre o patrocinador e o investigador/instituição, e não delegaram essas funções para indivíduos não autorizados.
(i) Verificar se o investigador só está recrutando participantes elegíveis.
(j) Relatar a taxa de recrutamento de participantes.
(k) Verificar se os documentos fonte e outros registros do ensaio são exatos, completos, mantidos atualizados e arquivados.
(l) Verificar se o investigador fornece todos os relatórios, notificações, pedidos e submissões exigidos, e se esses documentos são exatos, completos, tempestivos, legíveis, datados e identificam o ensaio.
(m) Checar a exatidão e integralidade entre si dos dados inseridos no CRF, documentos fonte e outros registros relacionados ao ensaio. O monitor deve especificamente verificar se:

• (i) Os dados requeridos pelo protocolo são relatados com precisão nos CRFs e são consistentes com os documentos fonte.
• (ii) Todas as modificações nas doses e/ou terapias estão bem documentadas para cada participante do ensaio.
• (iii) Eventos adversos, medicações concomitantes e doenças intercorrentes estão relatados em conformidade com o protocolo nos CRFs.
• (iv) As visitas que os participantes deixam de fazer, os testes que não são realizados e os exames que não são realizados estão claramente relatados como tais nos CRFs.
• (v) Todas as retiradas e desistências de participantes incluídos no ensaio estão relatadas e explicadas nos CRFs.

(n) Informar o investigador de qualquer erro, omissão ou ilegibilidade nos dados inseridos no CRF. O monitor deve garantir que as devidas correções, acréscimos ou deleções são feitas adequadamente, datadas, explicadas (se necessário) e rubricadas pelo investigador ou por um membro da sua equipe do ensaio autorizado a rubricar mudanças nos CRFs para o investigador. Essa autorização deve ser documentada.
(o) Determinar se todos os eventos adversos (EAs) são devidamente notificados durante os períodos requeridos pelas BPC, pelo protocolo, pelo CEP/CEI, pelo patrocinador, e pelo(s) requisito(s) regulatório(s) aplicável(eis).
(p) Determinar se o investigador está arquivando os documentos essenciais (veja seção 8. Documentos Essenciais para a Condução de um Ensaio Clínico).
(q) Comunicar desvios do protocolo, dos POPs, das BPC, e das exigências regulatórias aplicáveis para o investigador e adotar ação apropriada para prevenir a recorrência dos desvios detectados.

5.18.5 Procedimentos de Monitoria

O(s) monitor(es) deve(m) seguir os POPs por escrito estabelecidos pelo patrocinador, assim como aqueles procedimentos que forem especificados pelo patrocinador para monitorar um ensaio específico.

5.18.6 Relatório de Monitoria

(a) O monitor deve apresentar um relatório por escrito para o patrocinador após cada visita ao centro de pesquisa ou comunicação relacionada ao ensaio.
(b) Os relatórios devem incluir a data, centro de pesquisa, nome do monitor e nome do investigador ou outro(s) indivíduo(s) contatado(s).
(c) Os relatórios devem incluir um resumo do que o monitor revisou e as declarações do monitor relativas aos achados/fatos significativos, desvios e deficiências, conclusões, ações tomadas ou a serem tomadas e/ou ações recomendadas para garantir o cumprimento.
(d) A revisão e o acompanhamento do relatório de monitoria junto ao patrocinador devem ser documentados pelo representante designado do patrocinador.

ADENDO

(e) Relatórios de monitoria in loco e/ou centralizada devem ser fornecidos
tempestivamente para o patrocinador (incluindo a gerência e pessoal responsável pela supervisão do ensaio e do centro) para revisão e acompanhamento. Os resultados das atividades de monitoria devem ser documentados de forma suficientemente detalhada para permitir verificar o cumprimento do plano de monitoria. Os relatórios das atividades de monitoria centralizada devem ser regulares e podem ser independentes
das visitas aos centros.

ADENDO

5.18.7 Plano de Monitoria

O patrocinador deve elaborar um plano de monitoria desenvolvido especificamente para garantir a proteção dos participantes e contra os riscos à integridade dos dados do ensaio.

O plano deve descrever a estratégia de monitoria, as responsabilidades de monitoria para todas as partes envolvidas, os vários métodos de monitoria a serem usados e a fundamentação do seu uso. O plano também deve enfatizar a monitoria de dados e processos críticos. Atenção especial deve ser dada àqueles aspectos que não forem práticas clínicas rotineiras e que requeiram treinamento adicional. O plano de monitoria deve fazer referência às políticas e procedimentos aplicáveis.

5.19 Auditoria

Se ou quando patrocinadores realizarem auditorias, como parte da implementação da garantia da qualidade, eles devem considerar:

5.19.1 Finalidade
A finalidade da auditoria de um patrocinador, que é independente e separada das funções rotineiras de monitoria ou controle de qualidade, deve ser a de avaliar a condução do ensaio e o cumprimento do protocolo, dos POPs, das BPC e das exigências regulatórias aplicáveis.

5.19.2 Seleção e Qualificação de Auditores
(a) O patrocinador deve designar indivíduos que sejam independentes dos ensaios clínicos/sistemas para realizar as auditorias.
(b) O patrocinador deve garantir que os auditores sejam qualificados por meio de treinamento e experiência para conduzir adequadamente as auditorias. As qualificações de um auditor devem ser documentadas.

5.19.3 Procedimentos de Auditoria

(a) O patrocinador deve garantir que a auditoria de ensaios clínicos/sistemas seja realizada em conformidade com os procedimentos por escrito do patrocinador sobre o que auditar, como auditar, a frequência das auditorias e a forma e conteúdo dos relatórios de auditoria.
(b) O plano e os procedimentos de auditoria do patrocinador para uma auditoria do ensaio devem ser guiados pela importância do ensaio para as apresentações às autoridades regulatórias, o número de participantes no ensaio, o tipo e a complexidade do ensaio, o nível de riscos para os participantes do ensaio e qualquer problema identificado.
(c) As observações e achados do(s) auditor(es) devem ser documentadas.
(d) Para preservar a independência e o valor da função de auditoria, a(s) autoridade(s) regulatória(s) não deve(m) solicitar rotineiramente os relatórios de auditoria. A(s) autoridade(s) regulatória(s) pode(m) solicitar acesso a um relatório de auditoria caso a caso quando houver indícios de não cumprimento grave de BPC ou no curso de procedimentos legais.
(e) Quando exigido pelas leis ou regulamentações em vigor, o patrocinador deve fornecer um certificado de auditoria.

5.20 Descumprimento

5.20.1 O descumprimento do protocolo, dos POPs, das BPC e/ou da(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis) por um investigador/instituição ou por um membro da equipe do patrocinador deve gerar uma ação imediata do patrocinador para garantir seu cumprimento.

ADENDO

Se um descumprimento que afetar significativamente ou tiver o potencial de afetar significativamente a proteção dos participantes ou a confiabilidade dos resultados do ensaio for descoberto, o patrocinador deve desempenhar uma análise de causas-raízes e implementar as devidas ações corretivas e preventivas.

5.20.2 Se a monitoria e/ou auditoria identificar um descumprimento grave e/ou persistente por parte de um investigador/instituição, o patrocinador deve encerrar a participação do investigador/da instituição no ensaio. Quando a participação de um investigador/instituição for encerrada devido a um descumprimento, o patrocinador deve notificar prontamente a(s) autoridade(s) regulatória(s).

5.21 Encerramento Prematuro ou Suspensão de um Ensaio

Se um ensaio for prematuramente encerrado ou suspenso, o patrocinador deve informar prontamente o(s) investigadores/instituições e a(s) autoridade(s) regulatória(s) sobre o encerramento ou suspensão e o(s) motivo(s) para o encerramento ou suspensão. O CEP/CEI também deve ser
informado prontamente e notificado do(s) motivo(s) para o encerramento ou suspensão pelo patrocinador ou pelo investigador/instituição, conforme o especificado pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis).

5.22 Relatórios do Ensaio/Estudo Clínico

Se o ensaio for concluído ou prematuramente encerrado, o patrocinador deve garantir que os relatórios do ensaio clínico sejam preparados e fornecidos à(s) agência(s) regulatória(s) conforme o requerido pela(s) exigência(s) regulatória(s) aplicável(eis). O patrocinador também deve garantir que os relatórios do ensaio clínico incluídos nos pedidos de comercialização atendam aos padrões do Guia do ICH para Estrutura e Conteúdo de Relatórios de Estudos Clínicos. (NOTA: O Guia do
ICH para Estrutura e Conteúdo de Relatórios de Estudos Clínicos especifica que relatórios abreviados de estudos podem ser aceitos em certos casos.)

5.23 Ensaios Multicêntricos

Para ensaios multicêntricos, o patrocinador deve garantir que:

5.23.1 Todos os investigadores conduzam o ensaio em estrito cumprimento do protocolo acordado pelo patrocinador e, se necessário, pela(s) autoridade(s) regulatória(s), e sujeito à aprovação/parecer favorável do CEP/CEI.

5.23.2 Os CRFs sejam concebidos para capturar os dados requeridos em todos os centros do ensaio multicêntrico. Para aqueles investigadores que estiverem coletando dados adicionais, CRFs complementares também devem ser fornecidos e projetados para capturar os dados adicionais.

5.23.3 As responsabilidades do(s) investigador(es) coordenador(es) e dos outros investigadores participantes estejam documentadas antes de iniciar o ensaio.

5.23.4 Todos os investigadores recebam instruções sobre como cumprir o protocolo, sobre como cumprir um conjunto uniforme de padrões para a avaliação de achados clínicos e laboratoriais e sobre como preencher os CRFs.

5.23.5 A comunicação entre investigadores seja facilitada.

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