Kapecitabin a temozolomid pro neuroendokrinní rakoviny

Neuroendokrinní tumor (NET) je klasifikace, která se postupem času vyvinula a zahrnuje skupinu příbuzných tumorů, které všechny pocházejí z neuroendokrinních buněk. Tato skupina zahrnuje karcinoidní nádory, endokrinní nádory pankreatu (PET), nádory sekretující katecholaminy (např. feochromocytomy), medulární karcinom štítné žlázy a malobuněčný karcinom plic. Karcinoidní tumory jsou většinou odvozeny od enterochromafínových buněk produkujících serotonin, vyskytující se nejčastěji v gastrointestinálním traktu (67,5 %) a bronchopulmonálním systému (25,3 %). Pankreatické endokrinní tumory (PET) vznikají z několika typů buněk pankreatických ostrůvků, které se projevují jako inzulinomy, somatostatinomy nebo glukagonomy. NET jsou obecně klasifikovány jako funkční nebo nefunkční, což je určeno tím, zda se objeví elevace plazmatických hormonů a endokrinní symptomy. NET jsou klasifikovány do dvou skupin: 1) rychle rostoucí anaplastické malobuněčné karcinomy, jako je malobuněčný karcinom plic a malobuněčné karcinomy GI traktu a 2) pomalu rostoucí, diferencovanější NET, jako je karcinoid a PET.

Celkově je ve Spojených státech ročně diagnostikováno odhadem 12 000 - 15 000 případů NET (nepočítáme-li malobuněčné karcinomy). Výskyt karcinoidních nádorů samotných se ve Spojených státech odhaduje na 2 na 100 000 (5 400 případů/rok/USA). PET jsou méně běžné, ve Spojených státech se ročně objeví asi 1 000 nových případů. Karcinoidy a PETs jsou potenciálně léčitelné chirurgickou resekcí; míra 5letého přežití u pacientů s lokalizovaným karcinoidem je 78,2 %. Tyto nádory jsou však často indolentní ve svém růstu a pacienti mají často neresekovatelné nebo metastatické onemocnění (80 % všech případů). Hormonální symptomy, které mohou doprovázet jejich onemocnění, jako je karcinoidní syndrom, komplikují léčbu těchto pacientů. Hormonální terapie, jmenovitě oktreotid, se používá ke zmírnění příznaků a bylo hlášeno, že sama o sobě má míru odezvy 1–5 %. Metastatické onemocnění je spojeno s výrazně horší prognózou; karcinoidní pacienti s viscerálními metastázami mají 5letou míru přežití 38,5 %. Na základě účinnosti kombinace cisplatiny a etoposidu při léčbě malobuněčného karcinomu plic byla tato činidla zkoumána při léčbě nádorů pankreatických ostrůvků a karcinoidů. Obecně platí, že režimy etoposid-cisplatina mají nízkou míru odpovědi u pomalu rostoucí, diferencované skupiny NET s průměrnou mírou odpovědi 7–10 %. Kromě toho byly tyto režimy cisplatina-etoposid spojeny s významnými toxicitami, včetně časté těžké neutropenie, ototoxicity, neurotoxicity a nefrotoxicity.

Studie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) u pacientů s metastatickými nebo neresekovatelnými progresivními nádory pankreatických ostrůvků, včetně špatně a dobře diferencovaných PETs, ukázala, že režim streptozocinu a doxorubicinu měl významně lepší objektivní míru odpovědi ve srovnání s kombinací streptozocinu. a fluorouracil (69 oproti 45 %, p=0,05). Ve studii byla použita definice objektivní odpovědi, která zahrnovala regresi nádorové hmoty, regresi maligního nádoru způsobujícího hepatomegalii nebo snížení nadměrné produkce hormonů. Streptozocin-doxorubicin byl také významně lepší než streptozocin-fluorouracil, pokud jde o střední dobu do progrese nádoru a medián celkového přežití (2,2 oproti 1,4 roku, p=0,004). Významná toxicita však byla spojena s oběma režimy založenými na streptozocinu, přičemž zhruba 80 % v obou pažích prodělalo zvracení, které trvalo během 5denní léčby streptozocinem na cyklus. Kromě toho se leukopenie stupně 3/4 vyskytla u 25 % pacientů, kteří dostávali streptozocin-fluorouracil, s jedním úmrtím souvisejícím s léčbou sekundárním k leukopenii komplikované sepsí. Je pozoruhodné, že streptozocin má významnou renální toxicitu způsobující významnou proteinurii. Pochybná účinnost kombinací na bázi streptozocinu a významná související toxicita tedy omezila úlohu cytotoxické chemoterapie v léčbě diferencovaných NET.

V laboratoři výzkumníci zjistili, že kapecitabin (5-DFUR), perorální proléčivo pro 5-fluorouracil (5-FU) a temozolomid byly synergické pro indukci apoptózy u 2 lidských NET buněčných linií. Mechanismus a zapojené dráhy se zkoumají, ale bylo zjištěno, že pro synergismus je důležité, aby byl temozolomid vystaven buněčným liniím NET během ukončení expozice kapecitabinu. Tým věří, že kombinace temozolomidu a kapecitabinu se ukáže jako účinný režim. Naší hypotézou je, že poškození DNA vyvolané kapecitabinem inkorporací 5-FdUTP do DNA a snížením množství thymidinu inhibicí thymidylátsyntázy prostřednictvím 5-FdUMP synergicky zesílí účinek temozolomidu jako alkylátoru snížením reparační aktivity O6-alkylguanylu -alkyl-transferáza (06-AGAT). O6-AGAT je DNA reparační enzym, který odstraňuje temozolomid-alkylované skupiny z guaninu. Pětidenní režim temozolomidu je zásadní pro snížení hladin O6-AGAT přímou vazbou, která vede k sebevražedné inaktivaci opravy DNA zprostředkované O6-AGAT. To nasytí O6-AGAT po 23 dnech temozolomidu, což umožní, aby posledních 23 dnů dávkování indukovalo alkylaci DNA a tím indukovalo apoptózu. Výzkumníci zjistili, že buňky s předchozí expozicí 5-FU byly citlivější na indukci apoptózy temozolomidem.

Další základní zdůvodnění a hypotéza, kterou výzkumníci vyvinuli pro syntézu nového režimu pro NET, je založena na cytokinetice a p53. NET jsou charakteristicky velmi pomalu rostoucí, přesto fatální rakoviny, přičemž velká většina z nich má divoký typ p53. Proto jejich léková rezistence pravděpodobně není založena na příčinách mutací p53 kvůli statusu divokého typu p53, ale spíše na jejich pomalé cytokinetice. Nejlepší způsob, jak zabíjet pomalu rostoucí nádory s dlouhým intervalem ve fázi G0, jsou lipofilní alkylátory (tj. Temodar) a využití kontinuální expozice antimetabolitům, jako je Xeloda nebo kontinuální infuze 5-FU. Poločas Xelody je 11 hodin, takže dávkování q 12 hodin je zhruba ekvivalentní kontinuální infuzi. Vyšetřovatelé věří, že hypotéza je správná a dobře podložená farmakologickými principy a principy buněčného cyklu.

Zkoušející mají k dispozici pilotní zkušenosti deseti pacientů, kteří dostávali kapecitabin, celkem 1500 mg/m2/den/PO, po dobu čtrnácti dnů, s temozolomidem 150-200 mg/m2 podávaným v posledních pěti dnech léčby kapecitabinem. U všech našich prvních 10 pacientů s progresivní diferencovanou NET došlo k dramatické symptomatické úlevě od bolesti a alespoň 75% snížení jejich nádorových markerů. Pět pacientů mělo metastazující karcinoid a 5 mělo metastatický NET pankreatu. Všichni pacienti měli progresivní jaterní metastázy, u všech 10 pacientů selhala léčba oktreotidem s dlouhodobě působícím somatostatinem a u 7/10 selhaly předchozí režimy chemoterapie. U jednoho pacienta s karcinoidem byla chirurgicky prokázána kompletní odpověď (CR) a nyní je bez recidivy nádoru 22 měsíců po operaci a chemoterapii. Tři pacienti měli částečnou odpověď (PR) a jeden pacient měl malou odpověď (MR) v jejich jaterních metastázách. U dvou dalších pacientů došlo během léčby ke stabilizaci onemocnění (SD) po dobu 6 a 8 měsíců. Celková míra odpovědi prokázaná CT nebo MRI skeny (CR, PR a MR) je k dnešnímu dni 50 %. Celkově se klinický přínos tohoto laboratorního režimu objevil u 7/10 pacientů (CR, PR, MR a SD). Toxicita byla malá, žádná bez myelosuprese vyššího než 2. stupně. Během léčby temozolomidem se nevyskytly žádné hospitalizace ani komplikace nebo nežádoucí účinky kromě nauzey 12. stupně. Studie se proto snaží zhodnotit roli těchto dvou léků u tohoto onemocnění.