Methylprednisolon N Acetylcystein v resekcích jater (MENHIR)

Elektivní resekce jater se provádí především u benigních a maligních nádorů jater. Zhoubné nádory mohou vznikat primárně v játrech (hepatocelulární karcinom a cholangiokarcinom) nebo představovat metastázy z malignit jiných orgánů. Při resekci jater představuje velké riziko riziko těžkého intraoperačního krvácení. Aby se zabránilo masivní ztrátě krve, je účinnou metodou ke snížení krvácení kontinuální nebo přerušované vaskulární sevření jaterní tepny a portální žíly („Pringleův manévr“). V důsledku toho však ischémie a následná reperfuze vedou ke komplexním metabolickým, imunologickým a mikrovaskulárním změnám, které mohou společně přispívat k hepatocelulárnímu poškození a dysfunkci. Tento jev, známý jako ischemicko-reperfuzní (IR) poškození jater, je komplexním vícecestným procesem vedoucím k aktivaci zánětlivých drah, ve kterých je poškození buněk výsledkem událostí, ke kterým dochází během ischemické i reperfuzní fáze. Klíčovým mechanismem poškození tkáně je intenzivní a nadměrná zánětlivá reakce na reperfuzi. Ačkoli se zpočátku považovalo za stav zprostředkovaný vrozenými imunitními reakcemi, poškození IR také spouští adaptivní imunitu, jako jsou aktivované Kupfferovy buňky, které exprimují cytokiny a chemokiny, což vede k další aktivaci a náboru neutrofilů. Neutrofily poškozují tkáň jater tvorbou některých reaktivních druhů kyslíku (ROS) a některých proteolytických enzymů. Byly zkoušeny různé metody a mnoho farmakologických látek ke snížení IR poškození spojeného s prodlouženým trváním vaskulární okluze, žádná není standardem péče v protokolech pro resekci jater. Po důkladném přehledu literatury jsme zvážili nejslibnější údaje o dvou lécích: N-acetylcystein (NAC) a methylprednisolon (MET). NAC se zdá být aktivnější v ischemické fázi a v časném reperfuzním období. Ve skutečnosti, když je průtok krve přerušen, buněčný adenosintrifosfát (ATP) je vyčerpán a dochází k nahromadění adenosinmonofosfátu, který je katabolizován na hypoxanthin, který je oxidován na xantin enzymem xanthinoxidázou, přičemž v procesu vzniká ROS. Glutathion (GSH), což je antioxidant přítomný v játrech, nabízí ochranu před volnými kyslíkovými radikály. Během hypoxie se spotřebovávají zásoby GSH, což predisponuje k oxidativnímu poškození. N-acetylcystein (NAC) slouží jako prekurzor GSH a může doplňovat intracelulární zásoby GSH, přímo vychytává peroxid vodíku. Bylo také prokázáno, že narušuje chemotaxi a tvorbu kyslíkových radikálů lidskými fagocytárními buňkami prostřednictvím protizánětlivého účinku, inhibuje cytokiny zprostředkovanou indukci syntázy oxidu dusnatého v lidských hepatocytech in vitro a má pravděpodobně protizánětlivý mechanismus hepatoprotekce. proti oxidativnímu poškození oxidem dusnatým (NO). Existuje tedy značná část experimentální práce hodnotící roli NAC při poškození jater I/R, ale tyto studie jsou malé, pokud jde o pacienty, a co je důležitější, využívají velmi různorodou škálu protokolů podávání. Přesto existuje pouze jedna malá studie popisující výsledek randomizované kontrolované studie u pacientů podstupujících resekci jater. Rozhodli jsme se tedy, po „a priori“ výpočtu síly vzorku, prozkoumat účinek NAC u pacientů podrobených resekci jater systematicky prováděné „Pringleho manévrem“ s použitím stejné nasycovací dávky a následné infuze nějaké Randomizované klinické studie v játrech transplantace. Společně s NAC jsme se rozhodli prozkoumat účinky MET, což je glukokortikoidní steroid, který působí jako protizánětlivé činidlo, snižuje zánětlivé markery a počet apoptotických buněk při experimentálním poškození jater IR. Pokud je nám známo, existují pouze tři publikované studie, které hodnotily roli MET při resekci jater, ale pouze jedna z nich byla spojena s významným poklesem enzymů transamináz (AST a ALT). Základní hypotézou je, že ochranné účinky methylprednisolonu se mohou stát zjevnějšími s tím, jak se prodlužuje rozsah resekce jater a/nebo doba trvání cévní okluze. Vyšetřovatelé proto navrhli randomizovanou kontrolovanou studii s adekvátní velikostí vzorku s cílem rozpoznat v intervenčních skupinách, jedné s NAC a jedné s MET, statisticky významné snížení ALT a AST (100 U/l) ve srovnání se skupinou s placebem. Nejsou plánovány žádné stratifikace. Jsou plánována dvě srovnání Experimentální (MET+NAC) vs. Standardní a MET vs. NAC. Plánuje se randomizační poměr MET:NAC:STD=1:1:1; pro srovnání Experimental (EXP) vs Standard (STD) je tedy poměr přidělení 2:1. Za účelem ověření nadřazenosti EXP (MET+NAC) se předpokládalo, že při standardní léčbě byla průměrná hodnota ALT 800 jednotek se standardní odchylkou (SD) 100, jak je uvedeno v literatuře. výzkumníci se rozhodli zvážit zajímavé snížení o 100 pro experimentální ošetření, což vedlo k tomu, že hodnotu 700 považovali za žádoucí. Vzhledem k hodnotě α 0,025 (jednostranně) a síle 90 % je zapotřebí celkem 48 hodnotitelných pacientů (16 v každé větvi). Pokud bude výsledkem testu statisticky významná výhoda pro ramena EXP (MET+NAC), bude studie pokračovat v přírůstku pouze pro MET a NAC s cílem porovnat MET vs. NAC s uvážením rozdílu zájmu 50 jednotek s Hodnota α 0,05 (oboustranná) a síla 80 %. Je třeba zapsat dalších 94 pacientů pro celkem 126 hodnotitelných pacientů dostupných pro srovnání MET vs. NAC. Celková velikost vzorku bude 142 (63 léčeno MET, 63 léčeno NAC a 16 léčeno standardní terapií).