Methylprednisolon N Acetylcystein i leverresektioner (MENHIR)

Elektiv leverresektion udføres hovedsageligt for benigne og ondartede levertumorer. De ondartede tumorer kan primært opstå i leveren (hepatocellulært karcinom og cholangiocarcinom) eller repræsentere metastaser fra maligniteter i andre organer. Under leverresektion udgør risikoen for alvorlig intraoperativ blødning en stor risiko. For at undgå massivt blodtab er kontinuerlig eller intermitterende vaskulær fastklemning af leverarterien og portvenen ('Pringle-manøvre') en effektiv metode til at reducere blødninger. Som en konsekvens resulterer iskæmi og efterfølgende reperfusion imidlertid i komplekse metaboliske, immunologiske og mikrovaskulære ændringer, som sammen kan bidrage til hepatocellulær skade og dysfunktion. Dette fænomen, kendt som iskæmi-reperfusion (IR) skade i leveren, er en kompleks flervejsproces, der fører til aktivering af inflammatoriske veje, hvor cellulær skade er resultatet af hændelser, der opstår under både den iskæmiske fase og reperfusionsfasen. Nøglemekanismen for vævsskade er den intense og overdrevne inflammatoriske reaktion på reperfusion. Selvom det oprindeligt blev betragtet som en tilstand medieret af medfødte immunresponser, udløser IR-skade også adaptiv immunitet, såsom aktiverede Kupffer-celler, der udtrykker cytokiner og kemokiner, hvilket fører til yderligere neutrofilaktivering og rekruttering. Neutrofiler påfører leveren vævsskade gennem generering af nogle reaktive oxygen-arter (ROS) og af nogle proteolytiske enzymer. Forskellige metoder og mange farmakologiske midler er blevet forsøgt for at mindske IR-skaden forbundet med forlænget varighed af vaskulær okklusion, ingen er en standard for pleje i protokoller for leverresektion. Efter en hård gennemgang af litteraturen betragtede vi de mest lovende data om to lægemidler: N-acetylcystein (NAC) og Methylprednisolon (MET). NAC synes mere aktiv i iskæmisk fase og i den tidlige reperfusionsperiode. Faktisk, når blodgennemstrømningen afbrydes, er cellulært adenosintrifosfat (ATP) opbrugt, og der er en ophobning af adenosinmonofosfat, som kataboliseres til hypoxanthin, der oxideres til xanthin af enzymet xanthinoxidase, hvilket genererer ROS i processen. Glutathion (GSH), som er en antioxidant til stede i leveren, giver beskyttelse mod frie iltradikaler. Under hypoxi forbruges GSH-lagre, hvilket disponerer for oxidativ skade. N-acetylcystein (NAC) tjener som en forløber for GSH og kan genopbygge intracellulære GSH-lagre, det fjerner direkte hydrogenperoxid. Det har også vist sig at hæmme kemo-taxierne og generering af oxygenradikaler af humane fagocytiske celler gennem en anti-inflammatorisk virkning, hæmmer cytokin-medieret induktion af nitrogenoxidsyntase i humane hepatocytter in vitro og har sandsynligvis en anti-inflammatorisk leverbeskyttelsesmekanisme. mod oxidativ skade fra nitrogenoxid (NO). Så der er en betydelig mængde eksperimentelt arbejde, der evaluerer NAC's rolle i lever-I/R-skade, men disse undersøgelser er små med hensyn til patienter, og endnu vigtigere, de anvender et vidt forskelligt udvalg af administrationsprotokoller. Alligevel er der kun én lille undersøgelse, der beskriver resultatet af et randomiseret kontrolleret forsøg med patienter, der gennemgår leverresektion. Således beslutter vi, efter 'a priori' prøvestyrkeberegningen, at undersøge effekten af ​​NAC hos patienter underkastet leverresektion, systematisk udført med 'Pringle-manøvren' under anvendelse af den samme ladningsdosis og efterfølgende infusion af nogle randomiserede kliniske forsøg i leveren transplantation. Sammen med NAC beslutter vi os for at undersøge virkningerne af MET, som er et glukokortikoid steroid, der virker som et antiinflammatorisk middel, der reducerer inflammatoriske markører og apoptotiske celletal ved eksperimentel lever-IR-skade. Så vidt vi ved, er der kun tre publicerede undersøgelser, der evaluerede rollen af ​​MET ved leverresektion, men kun én af dem var forbundet med et signifikant fald i transaminaseenzymer (AST og ALT). Den grundlæggende hypotese er, at de beskyttende virkninger af methylprednisolon kan blive mere tydelige, efterhånden som omfanget af leverresektion og/eller varigheden af ​​vaskulær okklusion øges. Derfor designede efterforskerne et randomiseret kontrolleret forsøg med tilstrækkelig stikprøvestørrelse med det formål at genkende i interventionsgrupperne, én med NAC og én med MET, en statistisk signifikant reduktion af ALAT og ASAT (100U/L) sammenlignet med placebogruppen. Der er ikke planlagt nogen stratifikationer. To sammenligninger er planlagt Eksperimentel (MET+NAC) vs. Standard og MET vs. NAC. Et randomiseringsforhold MET:NAC:STD=1:1:1 er planlagt; for den eksperimentelle (EXP) vs Standard (STD) sammenligning er allokeringsforholdet derfor 2:1. For at verificere overlegenheden af ​​EXP (MET+NAC) blev det antaget, at med standardbehandlingen var middelværdien af ​​ALT 800 enheder med en standardafvigelse (SD) på 100, som rapporteret i litteraturen. efterforskerne besluttede at overveje en reduktion på 100 af interesse for de eksperimentelle behandlinger, hvilket førte til at betragte en værdi på 700 som ønskelig. I betragtning af en α-værdi på 0,025 (ensidigt) og en styrke på 90 %, kræves der i alt 48 evaluerbare patienter (16 i hver arm). Hvis testen resulterer i en statistisk signifikant fordel for EXP-arme (MET+NAC), fortsætter undersøgelsen kun optjening for MET og NAC med det formål at sammenligne MET vs. NAC, under hensyntagen til en interesseforskel på 50 enheder, med α-værdi på 0,05 (tosidet) og en potens på 80 %. Yderligere 94 punkter skal tilmeldes til i alt 126 evaluerbare patienter, der er tilgængelige til sammenligning af MET vs. NAC. Den samlede prøvestørrelse vil være 142 (63 behandlet med MET, 63 behandlet med NAC og 16 behandlet med standardterapi).