Metyloprednizolon N Acetylocysteina w resekcjach wątroby (MENHIR)

Elektywne resekcja wątroby jest wykonywana głównie w przypadku łagodnych i złośliwych guzów wątroby. Nowotwory złośliwe mogą powstawać głównie w obrębie wątroby (rak wątrobowokomórkowy i rak dróg żółciowych) lub stanowić przerzuty z nowotworów złośliwych innych narządów. Podczas resekcji wątroby ryzyko ciężkiego krwawienia śródoperacyjnego stanowi duże ryzyko. Aby uniknąć masywnej utraty krwi, skutecznym sposobem ograniczenia krwotoku jest ciągłe lub przerywane zaciskanie tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej („manewr Pringle'a”). Jednak w konsekwencji niedokrwienie i późniejsza reperfuzja skutkują złożonymi zmianami metabolicznymi, immunologicznymi i mikronaczyniowymi, które razem mogą przyczyniać się do uszkodzenia i dysfunkcji komórek wątrobowych. Zjawisko to, znane jako uszkodzenie niedokrwienno-reperfuzyjne (IR) wątroby, jest złożonym wielotorowym procesem prowadzącym do aktywacji szlaków zapalnych, w których uszkodzenie komórkowe wynika ze zdarzeń zachodzących zarówno w fazie niedokrwienia, jak i reperfuzji. Kluczowym mechanizmem uszkodzenia tkanki jest intensywna i nadmierna odpowiedź zapalna na reperfuzję. Chociaż początkowo uważano, że jest to stan, w którym pośredniczą wrodzone odpowiedzi immunologiczne, uszkodzenie IR wyzwala również odporność adaptacyjną, taką jak aktywowane komórki Kupffera, które wyrażają cytokiny i chemokiny, prowadząc w ten sposób do dalszej aktywacji i rekrutacji neutrofili. Neutrofile uszkadzają tkanki wątroby poprzez wytwarzanie niektórych reaktywnych form tlenu (ROS) i niektórych enzymów proteolitycznych. Próbowano różnych metod i wielu środków farmakologicznych, aby zmniejszyć uraz IR związany z przedłużonym czasem trwania niedrożności naczyń, nikt nie jest standardem opieki w protokołach resekcji wątroby. Po wnikliwym przeglądzie piśmiennictwa uznaliśmy najbardziej obiecujące dane dotyczące dwóch leków: N-acetylocysteiny (NAC) i metyloprednizolonu (MET). NAC wydaje się bardziej aktywny w fazie niedokrwienia i we wczesnym okresie reperfuzji. W rzeczywistości, gdy przepływ krwi zostaje przerwany, komórkowy trifosforan adenozyny (ATP) jest wyczerpany i dochodzi do nagromadzenia monofosforanu adenozyny, który jest katabolizowany do hipoksantyny, która jest utleniana do ksantyny przez enzym oksydazę ksantynową, generując w tym procesie RFT. Glutation (GSH), czyli przeciwutleniacz obecny w wątrobie, zapewnia ochronę przed wolnymi rodnikami tlenowymi. Podczas niedotlenienia zużywane są zapasy GSH, co predysponuje do uszkodzeń oksydacyjnych. N-acetylocysteina (NAC) służy jako prekursor GSH i może uzupełniać wewnątrzkomórkowe zapasy GSH, bezpośrednio wychwytując nadtlenek wodoru. Wykazano również, że poprzez działanie przeciwzapalne zaburza taksy chemioterapii i wytwarzanie rodników tlenowych przez ludzkie komórki fagocytarne, hamuje indukcję syntazy tlenku azotu za pośrednictwem cytokin w ludzkich hepatocytach in vitro i prawdopodobnie ma przeciwzapalny mechanizm hepatoprotekcji przed uszkodzeniem oksydacyjnym przez tlenek azotu (NO). Tak więc istnieje znaczna liczba prac eksperymentalnych oceniających rolę NAC w uszkodzeniu I/R wątroby, ale te badania są niewielkie w odniesieniu do pacjentów, a co ważniejsze, wykorzystują bardzo zróżnicowany zakres protokołów podawania. Jednak istnieje tylko jedno małe badanie opisujące wynik randomizowanego kontrolowanego badania u pacjentów poddawanych resekcji wątroby. Dlatego zdecydowaliśmy się, po obliczeniu mocy próbki „a priori”, zbadać wpływ NAC u pacjentów poddawanych resekcji wątroby systematycznie wykonywanej za pomocą „manewru Pringle'a” przy użyciu tej samej dawki nasycającej i późniejszej infuzji niektórych randomizowanych badań klinicznych w wątrobie przeszczep. Wspólnie z NAC postanawiamy zbadać wpływ MET, który jest steroidem glukokortykoidowym, który działa jako środek przeciwzapalny, zmniejszając markery stanu zapalnego i liczbę komórek apoptotycznych w doświadczalnym uszkodzeniu IR wątroby. Według naszej wiedzy, istnieją tylko trzy opublikowane badania oceniające rolę MET w resekcji wątroby, ale tylko jedno z nich wiązało się ze znacznym spadkiem aktywności enzymów transaminazowych (AST i ALT). Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​działanie ochronne metyloprednizolonu może stać się bardziej widoczne wraz ze wzrostem rozległości resekcji wątroby i/lub czasu trwania niedrożności naczyń. Dlatego badacze zaprojektowali randomizowane badanie kontrolowane z odpowiednią liczebnością próby w celu rozpoznania w grupach interwencyjnych, jednej z NAC i jednej z MET, statystycznie istotnej redukcji ALT i AST (100 U/l) w porównaniu z grupą placebo. Nie planuje się stratyfikacji. Planowane są dwa porównania Eksperymentalna (MET+NAC) vs. Standard i MET vs. NAC. Planuje się stosunek randomizacji MET:NAC:STD=1:1:1; dla porównania eksperymentalnego (EXP) ze standardowym (STD) stosunek alokacji wynosi zatem 2:1. W celu weryfikacji wyższości EXP (MET+NAC) przyjęto, że przy leczeniu standardowym średnia wartość ALT wynosiła 800 jednostek przy odchyleniu standardowym (SD) 100, jak podawano w piśmiennictwie. badacze postanowili wziąć pod uwagę redukcję o 100 dla zabiegów eksperymentalnych, co doprowadziło do uznania wartości 700 za pożądaną. Biorąc pod uwagę wartość α 0,025 (jednostronnie) i moc 90%, wymaganych jest łącznie 48 pacjentów podlegających ocenie (16 w każdym ramieniu). Jeżeli wynik testu przyniesie statystycznie istotną korzyść dla grup EXP (MET+NAC), badanie będzie kontynuowane naliczanie tylko dla MET i NAC, w celu porównania MET vs. NAC, biorąc pod uwagę różnicę zainteresowania wynoszącą 50 jednostek, z wartość α 0,05 (dwustronna) i moc 80%. Dalsze 94 pacjentów musi zostać zapisanych dla ogółem 126 pacjentów możliwych do oceny dostępnych do porównania MET z NAC. Całkowita wielkość próby wyniesie 142 (63 leczonych MET, 63 leczonych NAC i 16 leczonych terapią standardową).