Methylprednisolon N Acetylcystein bei Leberresektionen (MENHIR)

Die elektive Leberresektion wird hauptsächlich bei gutartigen und bösartigen Lebertumoren durchgeführt. Die bösartigen Tumoren können primär in der Leber entstehen (hepatozelluläres Karzinom und Cholangiokarzinom) oder Metastasen von Malignomen anderer Organe darstellen. Während der Leberresektion stellt das Risiko schwerer intraoperativer Blutungen ein großes Risiko dar. Um einen massiven Blutverlust zu vermeiden, ist eine kontinuierliche oder intermittierende Gefäßklemmung der Leberarterie und der Pfortader („Pringle-Manöver“) eine effiziente Methode zur Reduzierung der Blutung. Infolgedessen führen Ischämie und nachfolgende Reperfusion jedoch zu komplexen metabolischen, immunologischen und mikrovaskulären Veränderungen, die zusammen zu einer hepatozellulären Schädigung und Dysfunktion beitragen können. Dieses Phänomen, das als Ischämie-Reperfusions(IR)-Schädigung der Leber bekannt ist, ist ein komplexer Mehrwegeprozess, der zur Aktivierung von Entzündungswegen führt, wobei eine Zellschädigung aus Ereignissen resultiert, die sowohl während der Ischämie- als auch der Reperfusionsphase auftreten. Der Schlüsselmechanismus der Gewebeverletzung ist die intensive und übermäßige Entzündungsreaktion auf die Reperfusion. Obwohl ursprünglich als ein Zustand angesehen, der durch angeborene Immunantworten vermittelt wird, löst eine IR-Verletzung auch eine adaptive Immunität aus, wie z. B. aktivierte Kupffer-Zellen, die Zytokine und Chemokine exprimieren, was zu einer weiteren Aktivierung und Rekrutierung von Neutrophilen führt. Neutrophile fügen der Leber durch die Erzeugung einiger reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und einiger proteolytischer Enzyme Gewebeschäden zu. Es wurden verschiedene Methoden und viele pharmakologische Mittel versucht, um die IR-Schädigung zu verringern, die mit einer verlängerten Dauer des Gefäßverschlusses verbunden ist, aber niemand ist ein Behandlungsstandard in Protokollen für eine Leberresektion. Nach einer strengen Literaturrecherche haben wir die vielversprechendsten Daten zu zwei Medikamenten in Betracht gezogen: N-Acetylcystein (NAC) und Methylprednisolon (MET). NAC scheint in der ischämischen Phase und in der frühen Reperfusionsperiode aktiver zu sein. Wenn der Blutfluss unterbrochen wird, ist das zelluläre Adenosintriphosphat (ATP) tatsächlich erschöpft und es kommt zu einer Ansammlung von Adenosinmonophosphat, das zu Hypoxanthin katabolisiert wird, das durch das Enzym Xanthinoxidase zu Xanthin oxidiert wird, wodurch ROS erzeugt wird. Glutathion (GSH), ein in der Leber vorhandenes Antioxidans, bietet Schutz vor freien Sauerstoffradikalen. Während einer Hypoxie werden GSH-Speicher verbraucht, was zu einer oxidativen Schädigung prädisponiert. N-Acetylcystein (NAC) dient als Vorläufer von GSH und kann intrazelluläre GSH-Speicher auffüllen, es fängt Wasserstoffperoxid direkt ab. Es wurde auch gezeigt, dass es die Chemotaxis und die Erzeugung von Sauerstoffradikalen durch menschliche Fresszellen durch eine entzündungshemmende Wirkung beeinträchtigt, die Zytokin-vermittelte Induktion der Stickoxidsynthase in menschlichen Hepatozyten in vitro hemmt und wahrscheinlich einen entzündungshemmenden Mechanismus der Leberprotektion hat gegen oxidative Schädigung durch Stickstoffmonoxid (NO). Es gibt also eine beträchtliche Anzahl experimenteller Arbeiten, die die Rolle von NAC bei Leber-I/R-Schäden bewerten, aber diese Studien sind in Bezug auf Patienten klein und, was noch wichtiger ist, sie verwenden eine sehr unterschiedliche Bandbreite von Verabreichungsprotokollen. Es gibt jedoch nur eine kleine Studie, die das Ergebnis einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten beschreibt, die sich einer Leberresektion unterziehen. Daher entscheiden wir uns nach der „A-priori“-Probenleistungsberechnung, die Wirkung von NAC bei Patienten zu untersuchen, die einer Leberresektion unterzogen wurden, die systematisch mit dem „Pringle-Manöver“ unter Verwendung der gleichen Belastungsdosis und anschließender Infusion einer randomisierten klinischen Studie in der Leber durchgeführt wurde Transplantation. Zusammen mit NAC beschließen wir, die Wirkungen von MET zu untersuchen, einem Glucocorticoid-Steroid, das als entzündungshemmendes Mittel wirkt und Entzündungsmarker und die Anzahl apoptotischer Zellen bei experimentellen Leber-IR-Schäden reduziert. Unseres Wissens gibt es nur drei veröffentlichte Studien, die die Rolle von MET bei der Leberresektion untersucht haben, aber nur eine davon war mit einer signifikanten Abnahme der Transaminase-Enzyme (AST und ALT) verbunden. Die Grundhypothese ist, dass die protektiven Wirkungen von Methylprednisolon mit zunehmendem Ausmaß der Leberresektion und/oder der Dauer des Gefäßverschlusses deutlicher werden können. Daher entwarfen die Forscher eine randomisierte kontrollierte Studie mit angemessener Stichprobengröße mit dem Ziel, in den Interventionsgruppen, eine mit NAC und eine mit MET, eine statistisch signifikante Reduktion von ALT und AST (100 U/l) im Vergleich zur Placebogruppe zu erkennen. Es sind keine Schichtungen geplant. Zwei Vergleiche sind geplant Experimental (MET+NAC) vs. Standard und MET vs. NAC. Geplant ist ein Randomisierungsverhältnis MET:NAC:STD=1:1:1; für den Vergleich Experimental (EXP) Vs Standard (STD) beträgt das Zuordnungsverhältnis daher 2:1. Um die Überlegenheit von EXP (MET+NAC) zu verifizieren, wurde angenommen, dass bei der Standardbehandlung der Mittelwert von ALT 800 Einheiten mit einer Standardabweichung (SD) von 100 betrug, wie in der Literatur angegeben. Die Forscher entschieden, eine Reduzierung von 100 für die experimentellen Behandlungen als interessant anzusehen, was dazu führte, dass ein Wert von 700 als wünschenswert angesehen wurde. Bei einem α-Wert von 0,025 (einseitig) und einer Power von 90 % sind insgesamt 48 auswertbare Patienten erforderlich (16 in jedem Arm). Wenn der Test zu einem statistisch signifikanten Vorteil für die EXP-Arme (MET+NAC) führt, wird die Studie die Abgrenzung nur für MET und NAC fortsetzen, mit dem Ziel, MET vs. NAC unter Berücksichtigung einer Interessendifferenz von 50 Einheiten zu vergleichen α-Wert von 0,05 (zweiseitig) und eine Leistung von 80 %. Weitere 94 Patienten müssen aufgenommen werden, damit insgesamt 126 auswertbare Patienten für den Vergleich von MET vs. NAC zur Verfügung stehen. Die Gesamtstichprobengröße beträgt 142 (63 mit MET behandelt, 63 mit NAC behandelt und 16 mit Standardtherapie behandelt).