Metilprednisolona N Acetilcisteína em Ressecções Hepáticas (MENHIR)

A ressecção hepática eletiva é realizada principalmente para tumores hepáticos benignos e malignos. Os tumores malignos podem surgir principalmente no fígado (carcinoma hepatocelular e colangiocarcinoma) ou representar metástases de malignidades de outros órgãos. Durante a ressecção hepática, o risco de sangramento intraoperatório grave representa um risco importante. Para evitar perda maciça de sangue, o pinçamento vascular contínuo ou intermitente da artéria hepática e veia porta ('manobra de Pringle') é um método eficiente para reduzir a hemorragia. No entanto, como consequência, a isquemia e a subsequente reperfusão resultam em alterações metabólicas, imunológicas e microvasculares complexas, que juntas podem contribuir para o dano e disfunção hepatocelular. Esse fenômeno, conhecido como lesão de isquemia-reperfusão (IR) do fígado, é um processo complexo de múltiplas vias que leva à ativação de vias inflamatórias, nas quais a lesão celular resulta de eventos ocorridos durante as fases de isquemia e reperfusão. O principal mecanismo de lesão tecidual é a intensa e excessiva resposta inflamatória à reperfusão. Embora inicialmente considerada uma condição mediada por respostas imunes inatas, a lesão de IR também desencadeia imunidade adaptativa, como células de Kupffer ativadas que expressam citocinas e quimiocinas, levando assim a ativação e recrutamento adicional de neutrófilos. Os neutrófilos infligem dano tecidual no fígado através da geração de algumas espécies reativas de oxigênio (ROS) e de algumas enzimas proteolíticas. Vários métodos e muitos agentes farmacológicos foram tentados para diminuir a lesão de IR associada à duração prolongada da oclusão vascular, nenhum deles é um padrão de cuidado em protocolos de ressecção hepática. Após uma difícil revisão da literatura, consideramos os dados mais promissores sobre duas drogas: N-acetilcisteína (NAC) e metilprednisolona (MET). O NAC parece mais ativo na fase isquêmica e no início do período de reperfusão. De fato, quando o fluxo sanguíneo é interrompido, o trifosfato de adenosina (ATP) celular é esgotado e há um acúmulo de monofosfato de adenosina, que é catabolizado a hipoxantina que é oxidada a xantina pela enzima xantina oxidase, gerando ROS no processo. A glutationa (GSH), que é um antioxidante presente no fígado, oferece proteção contra os radicais livres de oxigênio. Durante a hipóxia, os estoques de GSH são consumidos, o que predispõe à lesão oxidativa. A N-acetilcisteína (NAC) serve como um precursor do GSH e pode repor os estoques intracelulares de GSH, eliminando diretamente o peróxido de hidrogênio. Também demonstrou prejudicar os quimiotáxis e a geração de radicais de oxigênio pelas células fagocíticas humanas por meio de uma ação antiinflamatória, inibir a indução mediada por citocinas da sintase do óxido nítrico em hepatócitos humanos in vitro e provavelmente ter um mecanismo antiinflamatório de hepatoproteção contra a lesão oxidativa do óxido nítrico (NO). Portanto, há um corpo substancial de trabalho experimental avaliando o papel do NAC na lesão de I/R do fígado, mas esses estudos são pequenos em termos de pacientes e, mais importante, eles utilizam uma ampla variedade de protocolos de administração. No entanto, há apenas um pequeno estudo descrevendo o resultado de um estudo controlado randomizado em pacientes submetidos à ressecção hepática. Assim, decidimos, após o cálculo do poder amostral 'a priori', investigar o efeito da NAC em pacientes submetidos à ressecção hepática sistematicamente realizada com a 'manobra de Pringle' usando a mesma dose de ataque e subsequente infusão de algum Ensaio Clínico Randomizado no fígado transplantação. Juntamente com o NAC, decidimos investigar os efeitos do MET, que é um esteróide glicocorticóide que atua como um agente anti-inflamatório, reduzindo os marcadores inflamatórios e a contagem de células apoptóticas na lesão hepática experimental de IR. Até onde sabemos, existem apenas três estudos publicados que avaliaram o papel do MET na ressecção hepática, mas apenas um deles foi associado a uma diminuição significativa das enzimas transaminases (AST e ALT). A hipótese básica é que os efeitos protetores da metilprednisolona podem se tornar mais aparentes à medida que aumenta a extensão da ressecção hepática e/ou a duração da oclusão vascular. Portanto, os investigadores desenharam um ensaio controlado randomizado com tamanho de amostra adequado com o objetivo de reconhecer nos grupos de intervenção, um com NAC e outro com MET, uma redução estatisticamente significativa de ALT e AST (100U/L) em comparação com o grupo placebo. Nenhuma estratificação está planejada. Estão previstas duas comparações Experimental (MET+NAC) vs. Padrão e MET vs. NAC. Uma proporção de randomização MET:NAC:STD=1:1:1 está planejada; para a comparação Experimental (EXP) Vs Padrão (STD), a taxa de alocação é, portanto, 2:1. Para verificar a superioridade do EXP (MET+NAC) assumiu-se que com o tratamento padrão o valor médio de ALT foi de 800 unidades com desvio padrão (DP) de 100, conforme relatado na literatura. os investigadores decidiram considerar de interesse uma redução de 100 para os tratamentos experimentais levando a considerar um valor de 700 como desejável. Considerando o valor de α de 0,025 (unilateral) e um poder de 90%, são necessários um total de 48 pacientes avaliáveis ​​(16 em cada braço). Caso o teste resulte em vantagem estatisticamente significativa para os braços EXP (MET+NAC), o estudo continuará a contabilização apenas para MET e NAC, com o objetivo de comparar MET vs. NAC, considerando uma diferença de interesse de 50 unidades, com valor α de 0,05 (frente e verso) e uma potência de 80%. Mais 94 Pts precisam ser inscritos para um total de 126 pacientes avaliáveis ​​disponíveis para a comparação de MET vs. NAC. O tamanho total da amostra será de 142 (63 tratados com MET, 63 tratados com NAC e 16 tratados com terapia padrão).