Metilprednisolone N acetilcisteina nelle resezioni epatiche (MENHIR)

La resezione epatica elettiva viene eseguita principalmente per tumori epatici benigni e maligni. I tumori maligni possono insorgere principalmente all'interno del fegato (carcinoma epatocellulare e colangiocarcinoma) o rappresentare metastasi da tumori maligni di altri organi. Durante la resezione epatica, il rischio di grave sanguinamento intraoperatorio rappresenta un rischio maggiore. Per evitare una massiccia perdita di sangue, il clampaggio vascolare continuo o intermittente dell'arteria epatica e della vena porta ("manovra di Pringle") è un metodo efficace per ridurre l'emorragia. Tuttavia, come conseguenza, l'ischemia e la successiva riperfusione provocano complessi cambiamenti metabolici, immunologici e microvascolari, che insieme potrebbero contribuire al danno e alla disfunzione epatocellulare. Questo fenomeno, noto come danno da ischemia-riperfusione (IR) del fegato, è un complesso processo a più percorsi che porta all'attivazione di vie infiammatorie, in cui il danno cellulare deriva da eventi che si verificano durante entrambe le fasi ischemica e di riperfusione. Il meccanismo chiave del danno tissutale è l'intensa ed eccessiva risposta infiammatoria alla riperfusione. Sebbene inizialmente considerata una condizione mediata da risposte immunitarie innate, la lesione IR innesca anche l'immunità adattativa, come le cellule di Kupffer attivate che esprimono citochine e chemochine, portando così a un'ulteriore attivazione e reclutamento dei neutrofili. I neutrofili infliggono danni ai tessuti del fegato attraverso la generazione di alcune specie reattive dell'ossigeno (ROS) e di alcuni enzimi proteolitici. Vari metodi e molti agenti farmacologici sono stati tentati per ridurre il danno IR associato alla durata prolungata dell'occlusione vascolare, nessuno è uno standard di cura nei protocolli per la resezione epatica. Dopo una dura revisione della letteratura, abbiamo considerato i dati più promettenti su due farmaci: N-acetilcisteina (NAC) e Metilprednisolone (MET). La NAC sembra più attiva nella fase ischemica e nel primo periodo di riperfusione. Infatti, quando il flusso sanguigno viene interrotto, l'adenosina trifosfato cellulare (ATP) si esaurisce e vi è un accumulo di adenosina monofosfato, che viene catabolizzato in ipoxantina che viene ossidata a xantina dall'enzima xantina ossidasi, generando ROS nel processo. Il glutatione (GSH), che è un antiossidante presente nel fegato, offre protezione contro i radicali liberi dell'ossigeno. Durante l'ipossia, le riserve di GSH vengono consumate, il che predispone al danno ossidativo. La N-acetilcisteina (NAC) funge da precursore del GSH e può ricostituire le riserve intracellulari di GSH, eliminando direttamente il perossido di idrogeno. È stato anche dimostrato che compromette i chemiotassi e la generazione di radicali dell'ossigeno da parte delle cellule fagocitiche umane attraverso un'azione antinfiammatoria, inibisce l'induzione mediata da citochine dell'ossido nitrico sintasi negli epatociti umani in vitro e ha probabilmente un meccanismo antinfiammatorio di epatoprotezione contro il danno ossidativo da ossido nitrico (NO). Quindi c'è un corpus sostanziale di lavoro sperimentale che valuta il ruolo della NAC nel danno epatico I/R, ma questi studi sono piccoli in termini di pazienti e, cosa più importante, utilizzano una gamma molto disparata di protocolli di somministrazione. Eppure, c'è solo un piccolo studio che descrive l'esito di uno studio controllato randomizzato in pazienti sottoposti a resezione epatica. Pertanto, decidiamo, dopo il calcolo "a priori" della potenza campionaria, di indagare l'effetto della NAC in pazienti sottoposti a resezione epatica sistematicamente eseguita con la "manovra di Pringle" utilizzando la stessa dose di carico e successiva infusione di alcuni studi clinici randomizzati nel fegato trapianto. Insieme a NAC decidiamo di studiare gli effetti del MET, che è uno steroide glucocorticoide che agisce come agente antinfiammatorio, riducendo i marcatori infiammatori e la conta delle cellule apoptotiche nel danno IR epatico sperimentale. A nostra conoscenza, ci sono solo tre studi pubblicati che hanno valutato il ruolo del MET nella resezione epatica, ma solo uno di questi è stato associato a una significativa diminuzione degli enzimi transaminasi (AST e ALT). L'ipotesi di base è che gli effetti protettivi del metilprednisolone possano diventare più evidenti all'aumentare dell'estensione della resezione epatica e/o della durata dell'occlusione vascolare. Pertanto, i ricercatori hanno progettato uno studio controllato randomizzato con un'adeguata dimensione del campione con l'obiettivo di riconoscere nei gruppi di intervento, uno con NAC e uno con MET, una riduzione statisticamente significativa di ALT e AST (100 U/L) rispetto al gruppo placebo. Non sono previste stratificazioni. Sono previsti due confronti Sperimentale (MET+NAC) vs. Standard e MET vs. NAC. È previsto un rapporto di randomizzazione MET:NAC:STD=1:1:1; per il confronto Sperimentale (EXP) Vs Standard (STD) il rapporto di allocazione è quindi 2:1. Per verificare la superiorità di EXP (MET+NAC) si è ipotizzato che con il trattamento standard il valore medio di ALT fosse di 800 unità con una deviazione standard (SD) di 100, come riportato in letteratura. i ricercatori hanno deciso di considerare interessante una riduzione di 100 per i trattamenti sperimentali portando a considerare auspicabile un valore di 700. Considerando un valore α di 0,025 (unilaterale) e una potenza del 90%, sono richiesti un totale di 48 pazienti valutabili (16 in ciascun braccio). Se il test risulta in un vantaggio statisticamente significativo per i bracci EXP (MET+NAC), lo studio proseguirà l'accrual solo per MET e NAC, con l'obiettivo di confrontare MET vs. NAC, considerando una differenza di interesse di 50 unità, con Valore α di 0,05 (due lati) e una potenza dell'80%. È necessario arruolare altri 94 pazienti per un totale di 126 pazienti valutabili disponibili per il confronto tra MET e NAC. La dimensione totale del campione sarà 142 (63 trattati con MET, 63 trattati con NAC e 16 trattati con terapia standard).