Methylprednisolon N Acetylcysteïne bij leverresecties (MENHIR)

Electieve leverresectie wordt voornamelijk uitgevoerd voor goedaardige en kwaadaardige levertumoren. De kwaadaardige tumoren kunnen voornamelijk ontstaan ​​in de lever (hepatocellulair carcinoom en cholangiocarcinoom) of vertegenwoordigen metastasen van maligniteiten van andere organen. Tijdens leverresectie vormt het risico op ernstige intraoperatieve bloedingen een groot risico. Om massaal bloedverlies te voorkomen, is continue of intermitterende vasculaire afklemming van de leverslagader en de poortader ('Pringle-manoeuvre') een efficiënte methode om bloedingen te verminderen. Als gevolg hiervan resulteren ischemie en daaropvolgende reperfusie echter in complexe metabole, immunologische en microvasculaire veranderingen, die samen kunnen bijdragen aan hepatocellulaire schade en disfunctie. Dit fenomeen, bekend als ischemie-reperfusie (IR) letsel van de lever, is een complex proces met meerdere paden dat leidt tot de activering van ontstekingsroutes, waarbij cellulair letsel het gevolg is van gebeurtenissen die optreden tijdens zowel de ischemische fase als de reperfusiefase. Het belangrijkste mechanisme van weefselbeschadiging is de intense en overmatige ontstekingsreactie op reperfusie. Hoewel aanvankelijk beschouwd als een aandoening die wordt gemedieerd door aangeboren immuunresponsen, veroorzaakt IR-letsel ook adaptieve immuniteit, zoals geactiveerde Kupffer-cellen die cytokines en chemokines tot expressie brengen, wat leidt tot verdere activering en rekrutering van neutrofielen. Neutrofielen brengen weefselschade toe aan de lever door het genereren van enkele reactieve zuurstofspecies (ROS) en van sommige proteolytische enzymen. Er zijn verschillende methoden en veel farmacologische middelen geprobeerd om de IR-beschadiging die gepaard gaat met langdurige vasculaire occlusie te verminderen, niemand is een standaardzorg in protocollen voor leverresectie. Na een grondige bestudering van de literatuur hebben we de meest veelbelovende gegevens over twee geneesmiddelen overwogen: N-acetylcysteïne (NAC) en methylprednisolon (MET). NAC lijkt actiever in de ischemische fase en in de vroege reperfusieperiode. Wanneer de bloedstroom wordt onderbroken, is het cellulaire adenosinetrifosfaat (ATP) uitgeput en is er een opeenhoping van adenosinemonofosfaat, dat wordt gekataboliseerd tot hypoxanthine dat wordt geoxideerd tot xanthine door het enzym xanthine-oxidase, waardoor ROS wordt gegenereerd in het proces. Glutathion (GSH), een antioxidant die in de lever aanwezig is, biedt bescherming tegen vrije zuurstofradicalen. Tijdens hypoxie worden GSH-voorraden verbruikt, wat vatbaar is voor oxidatieve schade. N-acetylcysteïne (NAC) dient als een voorloper van GSH en kan intracellulaire GSH-voorraden aanvullen, het zuivert direct waterstofperoxide. Er is ook aangetoond dat het de chemotaxis en het genereren van zuurstofradicalen door menselijke fagocytische cellen verslechtert door een ontstekingsremmende werking, cytokine-gemedieerde inductie van stikstofoxidesynthase in menselijke hepatocyten in vitro remt en waarschijnlijk een ontstekingsremmend mechanisme van hepatoprotectie heeft. tegen oxidatieve schade door stikstofmonoxide (NO). Er is dus een aanzienlijke hoeveelheid experimenteel werk dat de rol van NAC bij lever-I/R-beschadiging evalueert, maar deze onderzoeken zijn klein in termen van patiënten, en wat nog belangrijker is, ze gebruiken een zeer uiteenlopende reeks protocollen voor toediening. Toch is er slechts één kleine studie die de uitkomst beschrijft van een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij patiënten die een leverresectie ondergaan. Daarom besluiten we, na de 'a priori' steekproefkrachtberekening, om het effect van NAC te onderzoeken bij patiënten die een leverresectie ondergaan die systematisch wordt uitgevoerd met de 'Pringle-manoeuvre' met dezelfde oplaaddosis en daaropvolgende infusie van een gerandomiseerd klinisch onderzoek in de lever. transplantatie. Samen met NAC besluiten we de effecten te onderzoeken van MET, een glucocorticoïde steroïde die werkt als een ontstekingsremmend middel, waardoor ontstekingsmarkers en het aantal apoptotische cellen worden verminderd bij experimentele lever-IR-schade. Voor zover wij weten, zijn er slechts drie gepubliceerde onderzoeken die de rol van MET bij leverresectie evalueerden, maar slechts één daarvan was geassocieerd met een significante afname van transaminase-enzymen (AST en ALT). De basishypothese is dat de beschermende effecten van methylprednisolon duidelijker kunnen worden naarmate de mate van leverresectie en/of de duur van vasculaire occlusie toeneemt. Daarom ontwierpen de onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde studie met voldoende steekproefomvang met als doel om in de interventiegroepen, één met NAC en één met MET, een statistisch significante vermindering van ALT en AST (100U/L) te herkennen in vergelijking met de placebogroep. Er zijn geen stratificaties gepland. Twee vergelijkingen zijn gepland Experimenteel (MET+NAC) vs. Standaard en MET versus NAC. Er is een randomiseringsratio MET:NAC:STD=1:1:1 gepland; voor de Experimentele (EXP) Vs Standaard (STD) vergelijking is de allocatieverhouding dus 2:1. Om de superioriteit van EXP (MET+NAC) te verifiëren werd aangenomen dat bij de standaardbehandeling de gemiddelde waarde van ALT 800 eenheden was met een standaarddeviatie (SD) van 100, zoals gerapporteerd in de literatuur. de onderzoekers besloten een verlaging van 100 voor de experimentele behandelingen als interessant te beschouwen, wat leidde tot een waarde van 700 als wenselijk. Uitgaande van een α-waarde van 0,025 (eenzijdig) en een power van 90% zijn in totaal 48 evalueerbare patiënten nodig (16 in elke arm). Als de test resulteert in een statistisch significant voordeel voor EXP-armen (MET+NAC), zal het onderzoek de opbouw voor alleen MET en NAC voortzetten, met als doel MET vs. NAC te vergelijken, rekening houdend met een verschil van belang van 50 eenheden, met α-waarde van 0,05 (tweezijdig) en een vermogen van 80%. Verdere 94 Pts moeten worden ingeschreven voor een totaal van 126 evalueerbare patiënten die beschikbaar zijn voor de vergelijking van MET vs. NAC. De totale steekproefomvang zal 142 zijn (63 behandeld met MET, 63 behandeld met NAC en 16 behandeld met standaardtherapie).