Metylprednisolon N Acetylcystein i leverreseksjoner (MENHIR)

Elektiv leverreseksjon utføres hovedsakelig for godartede og ondartede levertumorer. De ondartede svulstene kan oppstå primært i leveren (hepatocellulært karsinom og kolangiokarsinom) eller representere metastaser fra maligniteter i andre organer. Ved leverreseksjon utgjør risikoen for alvorlig intraoperativ blødning en stor risiko. For å unngå massivt blodtap er kontinuerlig eller intermitterende vaskulær fastklemming av leverarterien og portvenen ('Pringle-manøver') en effektiv metode for å redusere blødninger. Som en konsekvens resulterer imidlertid iskemi og påfølgende reperfusjon i komplekse metabolske, immunologiske og mikrovaskulære endringer, som sammen kan bidra til hepatocellulær skade og dysfunksjon. Dette fenomenet, kjent som iskemi-reperfusjonsskade (IR) i leveren, er en kompleks flerveisprosess som fører til aktivering av inflammatoriske veier, der cellulær skade er et resultat av hendelser som oppstår under både den iskemiske og reperfusjonsfasen. Nøkkelmekanismen for vevsskade er den intense og overdrevne inflammatoriske responsen på reperfusjon. Selv om det i utgangspunktet ble betraktet som en tilstand mediert av medfødte immunresponser, utløser IR-skade også adaptiv immunitet, slik som aktiverte Kupffer-celler som uttrykker cytokiner og kjemokiner og dermed fører til ytterligere aktivering og rekruttering av nøytrofiler. Nøytrofiler påfører leveren vevsskade gjennom generering av noen reaktive oksygenarter (ROS) og av noen proteolytiske enzymer. Ulike metoder og mange farmakologiske midler har blitt forsøkt for å redusere IR-skaden assosiert med forlenget varighet av vaskulær okklusjon, ingen er en standard for omsorg i protokoller for leverreseksjon. Etter en tøff gjennomgang av litteraturen vurderte vi de mest lovende dataene på to legemidler: N-acetylcystein (NAC) og metylprednisolon (MET). NAC virker mer aktiv i iskemisk fase og i den tidlige reperfusjonsperioden. Faktisk når blodstrømmen avbrytes, er cellulært adenosintrifosfat (ATP) oppbrukt og det er en opphopning av adenosinmonofosfat, som kataboliseres til hypoksantin som oksideres til xantin av enzymet xantinoksidase, og genererer ROS i prosessen. Glutation (GSH), som er en antioksidant som finnes i leveren, gir beskyttelse mot frie oksygenradikaler. Under hypoksi forbrukes GSH-lagre, noe som disponerer for oksidativ skade. N-acetylcystein (NAC) fungerer som en forløper til GSH og kan fylle opp intracellulære GSH-lagre, det fjerner direkte hydrogenperoksid. Det har også vist seg å svekke cellegift-taxier og generering av oksygenradikaler av humane fagocytiske celler gjennom en anti-inflammatorisk virkning, hemme cytokin-mediert induksjon av nitrogenoksidsyntase i humane hepatocytter in vitro og har sannsynligvis en anti-inflammatorisk mekanisme for hepatobeskyttelse. mot oksidativ skade fra nitrogenoksid (NO). Så det er en betydelig mengde eksperimentelt arbeid som evaluerer rollen til NAC i lever I/R-skade, men disse studiene er små når det gjelder pasienter, og enda viktigere bruker de et vidt forskjellige spekter av administrasjonsprotokoller. Likevel er det bare en liten studie som beskriver resultatet av en randomisert kontrollert studie hos pasienter som gjennomgår leverreseksjon. Derfor bestemmer vi oss, etter 'a priori' prøvekraftberegningen, å undersøke effekten av NAC hos pasienter som ble utsatt for leverreseksjon systematisk utført med 'Pringle-manøveren' ved bruk av samme ladningsdose og påfølgende infusjon av noen randomiserte kliniske studier i leveren transplantasjon. Sammen med NAC bestemmer vi oss for å undersøke effekten av MET, som er et glukokortikoidsteroid som virker som et antiinflammatorisk middel, reduserer inflammatoriske markører og apoptotisk celletall ved eksperimentell lever IR-skade. Så vidt vi vet, er det bare tre publiserte studier som evaluerte rollen til MET ved leverreseksjon, men bare en av dem var assosiert med en signifikant reduksjon av transaminaseenzymer (AST og ALT). Den grunnleggende hypotesen er at de beskyttende effektene av metylprednisolon kan bli tydeligere ettersom omfanget av leverreseksjon og/eller varigheten av vaskulær okklusjon øker. Derfor utformet etterforskerne en randomisert kontrollert studie med tilstrekkelig utvalgsstørrelse med sikte på å gjenkjenne i intervensjonsgruppene, en med NAC og en med MET, en statistisk signifikant reduksjon av ALAT og ASAT (100U/L) sammenlignet med placebogruppen. Det er ikke planlagt noen stratifiseringer. To sammenligninger er planlagt eksperimentell (MET+NAC) vs. Standard og MET vs. NAC. Et randomiseringsforhold MET:NAC:STD=1:1:1 er planlagt; For den eksperimentelle (EXP) vs Standard (STD) sammenligningen er allokeringsforholdet derfor 2:1. For å verifisere overlegenheten til EXP (MET+NAC) ble det antatt at med standardbehandlingen var gjennomsnittsverdien av ALT 800 enheter med et standardavvik (SD) på 100, som rapportert i litteraturen. etterforskerne bestemte seg for å vurdere av interesse en reduksjon på 100 for de eksperimentelle behandlingene som førte til å vurdere en verdi på 700 som ønskelig. Tatt i betraktning en α-verdi på 0,025 (ensidig) og en styrke på 90 %, kreves det totalt 48 evaluerbare pasienter (16 i hver arm). Hvis testen resulterer i en statistisk signifikant fordel for EXP-armer (MET+NAC), vil studien fortsette påløpet kun for MET og NAC, med sikte på å sammenligne MET vs. NAC, vurderer en interesseforskjell på 50 enheter, med α-verdi på 0,05 (tosidig) og en potens på 80 %. Ytterligere 94 Pts må registreres for totalt 126 evaluerbare pasienter tilgjengelig for sammenligning av MET vs NAC. Den totale prøvestørrelsen vil være 142 (63 behandlet med MET, 63 behandlet med NAC og 16 behandlet med standardbehandling).