Studie RECONSTRUCT - Reconstructing Disease Mechanisms in astma (RECONSTRUCT)

Účel a pozadí

Inhalační kortikosteroidy a fenotypy astmatu Inhalační kortikosteroidy (ICS) jsou základním kamenem léčby astmatu. IKS působí lokálně v dýchacích cestách několika cestami k omezení zánětu, především snížením eozinofilního zánětu.

V klinické praxi však podstatná část dospělých pacientů s astmatem nemá žádný eozinofilní zánět v dýchacích cestách i přes sníženou funkci plic a zvýšenou kontraktilitu hladkých svalů v dýchacích cestách, tj. hyperreaktivitu dýchacích cest (AHR). Tato skupina pacientů s neeozinofilním astmatem (NEA) představuje až 50 % dospělých astmatiků s ještě vyšším výskytem u pacientů odeslaných ke specialistovi.

Účinek IKS u NEA je diskutován, ale navzdory absenci eozinofilního zánětu bylo prokázáno, že IKS významně snižuje AHR u pacientů s NEA, což naznačuje, že mechanistické dráhy se liší od snížení eozinofilního zánětu.

Hladký sval dýchacích cest a inhalační kortikosteroidy Hladký sval dýchacích cest (ASM) je nejrozšířenějším typem tkáně v dýchacích cestách. Hraje klíčovou roli v patogenezi astmatu a slouží jako důležitý cíl terapie, zejména β-adrenergními látkami a do určité míry antimuskarinovými látkami, působícími proti bronchokonstrikci. Bylo však také navrženo, že ICS má přímý účinek na buňky ASM ovlivňující kontraktilitu prostřednictvím snížení intracelulárního Ca2+ nebo down-regulace membránově vázaných receptorů, jakož i prostřednictvím omezení buněčné proliferace a sekreční funkce. Na zvířecích modelech se ukázalo, že bronchodilatační účinek β-adrenergních látek je potencován podáváním kortikosteroidů.

Inhalační kortikosteroidy a pumpa Na+, K+ Ukázalo se, že IKS i systémově podávaný prednison zvyšují aktivitu pumpy Na+, K+ v leukocytech pacientů s astmatem a u potkanů ​​i lidí systémově podávané kortikosteroidy zvyšují množství pumpy Na+, K+ v příčně pruhovaném svalu o 20-40 %, respektive 30-60 %. Nedávno jsme prokázali podobný efekt u IKS, kde terapeuticky relevantní denní dávka 1600 μg budesonidu podaná do dýchacích cest inhalačně zvýšila množství Na+, K+ pump v příčně pruhovaném svalu o 17 %.

1.1.4 Pumpa Na+, K+ a hladké svalstvo dýchacích cest Pumpa Na+, K+ vytváří vnitřní proud Na+ odstraněním Na+ z intracelulárního lumenu buněk. To může řídit extruzi Ca2+ z lumen buněk ASM přes výměník Na+, Ca2+, což snižuje intracelulární koncentraci Ca2+. Protože Ca2+ hraje ústřední roli při kontrakci hladkého svalstva, nižší intracelulární koncentrace mohou chránit před bronchokonstrikcí a naopak mohou AHR posílit.

Studie in vitro prokázaly poruchy leukocytárního Na+, aktivity K+ pumpy a zvýšení intracelulárního Na+ u pacientů s hyperreaktivitou a astmatem. Podobně studie in vitro na lidském bronchiálním svalu prokázaly zvýšenou AHR a koncentrace intracelulárního Ca2+, stejně jako sníženou β-adrenergně indukovanou relaxaci lidského bronchiálního svalu, když jsou zablokovány pumpy Na+, K+.

Bronchokonstrikce a remodelace dýchacích cest jsou univerzálními rysy astmatu a zvláště bronchokonstrikce může do určité míry souviset s navrhovanými poruchami aktivity pumpy Na+, K+ a pozitivní účinky IKS kromě toho, že jsou protizánětlivé, se proto předpokládá, že jsou prospěšné nezávisle na buněčných vzorcích. Nicméně nezánětlivý účinek může být patrnější u pacientů s NEA, protože není zastřen protizánětlivým účinkem pozorovaným u pacientů s EA.

Žádné studie nehodnotily vliv IKS na pumpy ASM Na+, K+ u pacientů s astmatem. V této studii chtějí výzkumníci studovat rozdíly v obsahu pumpy Na+, K+ u zdravých a astmatických pacientů, zda snížení AHR pozorované u astmatických pacientů léčených IKS lze přičíst zvýšení obsahu pumpy Na+, K+ v ASM buňkách a porovnat to u pacientů s NEA versus EA.

Výsledkem je studie ve dvou částech:

I. Srovnání hladiny Na+, K+ pump v ASM u pacientů s astmatem vs. zdravých jedinců.

II. Popis souvislosti mezi změnami obsahu Na+, K+ pumpy v ASM a změnou AHR po IKS u pacientů s astmatem.

Hypotéza Studie část I: Množství pump ASM Na+, K+ je u dospělých pacientů s astmatem nižší než u zdravých jedinců.

Část studie II: Snížení hyperreaktivity dýchacích cest u dospělých pacientů s astmatem po léčbě IKS souvisí se zvýšením obsahu pump Na+, K+ u ASM.

Dále předpokládáme, že souvislost mezi zvýšením pumpy Na+, K+ u ASM a změnou AHR po léčbě IKS je nejsilnější u NEA oproti EA.

Cíl studie část I: Popsat rozdíly v obsahu ASM v pumpách Na+, K+ mezi zdravými subjekty a pacienty s NEA, resp.

Část studie II: Popsat korelaci mezi zvýšením obsahu ASM pump Na+, K+ a snížením hyperreaktivity dýchacích cest na mannitol po šesti týdnech každodenní inhalace glukokortikoidů u pacientů s astmatem.

Perspektivy Astma je běžné a může být obtížné jej léčit, zejména neeozinofilní fenotyp. Tato studie si klade za cíl zlepšit naše chápání patogenních mechanismů u astmatu, které nesouvisejí se zánětlivými cestami. To může vést k posunu od současného paradigmatu astmatu jako čistě zánětlivého stavu, což vede k novému pochopení role regulace transportu iontů v patogenezi a léčbě astmatu, což nakonec odhalí cíle pro nové způsoby léčby.