Bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetika vícenásobných vzestupných dávek AZD8871 u zdravých mužských japonských subjektů

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií, včetně vysazení léků.
2. Muži Japonci ve věku 20 až 55 let, včetně screeningu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) vypočtený jako hmotnost v kg/výška v m2 od >= 18 do <= 30 kg/m2 a hmotnost >= 50 kg při screeningu.
4. Zdravý, bez jakéhokoli klinicky významného onemocnění/stavů (včetně všech kardiovaskulárních onemocnění), jak bylo stanoveno na základě anamnézy, fyzikálního vyšetření, klinických laboratorních testů, nálezů 12svodového EKG při screeningu a přijetí na jednotku.
5. Spirometrie (vynucený exspirační objem za 1 sekundu a vynucená vitální kapacita) musí být >= 80 % předpokládané hodnoty vypočítané pomocí rovnic při screeningu (Quanjer et. al. 2012).
6. Normální krevní tlak (TK) (definovaný jako systolický TK >= 90 a <= 140 mmHg a diastolický TK >= 50 a <= 90 mmHg) při screeningu a přijetí na jednotku, měřený po odpočinku v poloze na zádech po dobu alespoň 10 minut .
7. Normální srdeční frekvence (HR) (definovaná jako HR >= 45 a <= 90) měřená po odpočinku v poloze na zádech po dobu alespoň 10 minut při screeningu a přijetí na jednotku.
8. Negativní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), jádrová protilátka proti hepatitidě B (HBc) (IgM), protilátka proti hepatitidě C a protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) I a II při screeningu.
9. Negativní návykové látky a testy na alkohol při Screeningu a při příjmu na oddělení.
10. Ochotný a schopný dodržovat specifické postupy a omezení studia.

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
2. Chirurgická anamnéza klinicky relevantní pro účely studie nebo jakékoli klinicky významné onemocnění, lékařský/chirurgický zákrok nebo trauma do 4 týdnů od screeningu.
3. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému, léčeného nebo neléčeného během posledních 5 let, s výjimkou lokalizovaného bazaliomu kůže.

4. Současní kuřáci nebo historie kouření během posledních 6 měsíců nebo celková historie kouření delší než 10 balených let. Užívání elektronických cigaret nebo jiných forem nikotinu, současné užívání nebo užívání během posledních 6 měsíců.

   Poznámka: Roky balení se počítají vydělením počtu cigaret vykouřených za den číslem 20 (počet cigaret v balení) a vynásobením tohoto čísla počtem let, kdy osoba kouří. Například osoba, která kouřila 40 cigaret denně a kouřila 10 let, by měla za sebou 20 krabičkových let kouření (40 cigaret denně při 20 cigaretách v krabičce = 2; 2 x 10 let kouření = 20 krabiček- roční historie).

5. Prodloužený QTcF korigovaný pomocí Fredericiných vzorců) interval, > 450 ms při screeningu, nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
6. Jakékoli klinicky významné abnormality rytmu, vedení nebo morfologie zaznamenané při fyzikálním vyšetření, EKG nebo telemetrickém záznamu před randomizací.
7. Anamnéza nadměrného užívání nebo zneužívání alkoholu v posledních 2 letech, definovaná jako: subjekty konzumující více než 21 (muži) jednotek alkoholu týdně (1 jednotka = 1 sklenka vína (125 ml) = 1 odměrka lihoviny = polovina půllitr piva).
8. Anamnéza zneužívání drog během posledních 2 let před screeningem.
9. Darování nebo ztráta > 400 ml krve a plazmy během předchozích 3 měsíců před screeningem.
10. Anamnéza nebo přítomnost závažné alergie/přecitlivělosti nebo přetrvávající alergie/přecitlivělosti na jakýkoli lék, podle posouzení zkoušejícího, nebo anamnéza přecitlivělosti na léky farmakologicky související se studovaným lékem.
11. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR > 110 ms, ale < 120 ms je přijatelné, pokud není prokázána komorová preexcitace) při screeningu.
12. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 240 ms), přerušovaná sekunda (Wenckebachova blokáda ve spánku není výhradní) nebo AV blokáda třetího stupně nebo AV disociace při Screeningu.
13. Trvalá nebo přerušovaná úplná blokáda raménka, neúplná blokáda raménka.

14. Zpoždění intraventrikulárního vedení s QRS (počátek depolarizace komor) > 110 ms při Screeningu.

    Poznámka: Subjekty s QRS > 110 ms, ale < 115 ms jsou přijatelné, pokud nejsou žádné známky ventrikulární hypertrofie nebo preexcitace.

15. Subjekt, který nesouhlasí s dodržováním pokynů, aby se vyhnul těhotenství partnerky.
16. Subjekt, který není schopen dodržovat omezení týkající se předchozí a souběžné medikace.
17. Podáno jakékoli hodnocené léčivo během 3 měsíců před prvním dávkováním v této studii nebo během ekvivalentní doby 5 poločasů od podání posledního IMP, podle toho, co je delší, nebo v prodlouženém sledování po obdržení IMP.
18. Subjekty, které nejsou schopny spolehlivě komunikovat s vyšetřovatelem, a to ani s pomocí tlumočníka.
19. Zranitelné subjekty, např. držené ve vazbě, chráněné dospělé osoby pod opatrovnictvím, poručenstvím nebo svěřené do instituce na základě vládního nebo právního nařízení.
20. Subjekty, které neuspěly v jakémkoliv screeningovém postupu, nebudou zahrnuty do studie.
21. Subjekty s psychiatrickým onemocněním s omezením dodržovat pokyny týkající se studijních postupů.

22. Subjekty s hodnotami draslíku v séru < 3,5 mmol/l při screeningu a při opakovaném testování.

    Poznámka: Náhrada draslíku a opakované testování je povoleno, pokud koncentrace draslíku v séru byla při screeningu < 3,5 mmol/l.

23. Jakákoli laboratorní abnormalita nebo podezření na jakoukoli klinicky relevantní chorobu nebo poruchu (v anamnéze nebo vyšetření), včetně nekontrolovaného diabetu, které podle názoru zkoušejícího mohou buď vystavit subjekt riziku z důvodu účasti ve studii, nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost subjektu účastnit se studie nebo jakýkoli jiný bezpečnostní problém podle názoru zkoušejícího.